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Cambio temprano de docetaxel/prednisona de primera línea a cabazitaxel/prednisona y la secuencia opuesta, exploración de marcadores moleculares en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) (TAXYNERGY)

11 de octubre de 2017 actualizado por: Sanofi

Ensayo de fase II para evaluar el beneficio del cambio temprano de docetaxel/prednisona de primera línea a cabazitaxel/prednisona y la secuencia opuesta, explorando marcadores moleculares y mecanismos de resistencia a taxanos en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) que no han recibido tratamiento previo Quimioterapia

Docetaxel y cabazitaxel son agentes de quimioterapia contra el cáncer de la clase de fármacos taxanos. El propósito de este estudio es explorar el beneficio, para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm), de un régimen en el que los participantes comienzan el tratamiento con cualquiera de estos dos taxanos (docetaxel o cabazitaxel, en combinación con prednisona) y se cambian al otro taxano si el valor del antígeno prostático específico (PSA) no disminuye ≥30 % después de 4 ciclos. Como se define en la enmienda 3 del protocolo del estudio, los resultados de eficacia se resumen para todos los participantes combinados, independientemente del agente (docetaxel o cabazitaxel) que se administró inicialmente, en lugar de por separado para los dos grupos según el taxano administrado inicialmente. Una de las medidas de resultado primarias es el porcentaje de participantes con una disminución sostenida de ≥50 % desde el inicio en el PSA en cualquier momento durante el ensayo. Al brindarles a los pacientes la oportunidad de cambiar de taxano en función de la respuesta temprana del PSA, puede haber una diferencia en el resultado de esta medida frente al resultado de un estudio en el que no fue posible cambiar. Las otras medidas de resultado primarias son el cambio desde el inicio en las células tumorales circulantes (CTC), biomarcadores, porcentaje de localización nuclear del receptor de andrógenos (%ARNL) y agrupación de microtúbulos (MTB).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

  • Los participantes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable, la muerte o el rechazo del participante a continuar con el tratamiento del estudio. Todos los participantes fueron seguidos hasta la muerte o la fecha de corte del estudio, lo que ocurriera primero.
  • El corte del estudio fue 1 mes después del último tratamiento del último participante.
  • No se siguió la supervivencia general de los participantes vivos en la fecha de corte.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

63

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Canadá
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Canadá, T6G 1Z2
        • Investigational Site Number 124001
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canadá, H2L 4M1
        • Investigational Site Number 124004
      • Montreal, Quebec, Canadá, H2W1S6
        • Investigational Site Number 124002
      • Québec, Quebec, Canadá, G1R 2J6
        • Investigational Site Number 124006
      • Sherbrooke, Quebec, Canadá, J1H 5N4
        • Investigational Site Number 124005
  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294-3300
        • Investigational Site Number 840003
    • District of Columbia
      • Washington, D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20016-2695
        • Investigational Site Number 840102
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Estados Unidos, 46202
        • Investigational Site Number 840005
    • Louisiana
      • Metairie, Louisiana, Estados Unidos, 70006
        • Investigational Site Number 840025
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21230
        • Investigational Site Number 840002
      • Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20817
        • Investigational Site Number 840007
      • Rockville, Maryland, Estados Unidos, 20850
        • Investigational Site Number 840017
    • New Jersey
      • Cherry Hill, New Jersey, Estados Unidos, 08003
        • Investigational Site Number 840010
      • East Orange, New Jersey, Estados Unidos, 07018
        • Investigational Site Number 840015
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10021
        • Investigational Site Number 840001
      • New York, New York, Estados Unidos, 10029-6574
        • Investigational Site Number 840013
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29414
        • Investigational Site Number 840009
    • Washington
      • Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109
        • Investigational Site Number 840012
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53705
        • Investigational Site Number 840004

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Masculino

Descripción

Criterios de inclusión :

  • Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente o citológicamente con metástasis a distancia documentada (enfermedad M1).
  • Enfermedad progresiva mientras recibe terapia hormonal o después de la castración quirúrgica.
  • Castración efectiva (niveles séricos de testosterona ≤50 ng/dL) mediante orquiectomía y/o agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante con o sin antiandrógenos.

Criterio de exclusión:

  • Quimioterapia previa para cáncer de próstata, excepto estramustina y tratamiento adyuvante/neoadyuvante completado hace >3 años. Se permitió el tratamiento previo con inmunoterapia con sipuleucel-T en la condición en que el participante no recibió quimioterapia previa.
  • Transcurrieron menos de 28 días desde el tratamiento previo con estramustina, radioterapia o cirugía hasta el momento de la asignación aleatoria.
  • Terapia previa con isótopos beta, radioterapia pélvica total o radioterapia en >30 % de la médula ósea.
  • Eventos adversos (excluyendo la alopecia y los enumerados en los criterios de exclusión específicos) de cualquier terapia anticancerígena anterior de grado > 1 (Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE] v4.03) en el momento de la asignación aleatoria.
  • Menos de 18 años de edad.
  • Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >2.
  • Antecedentes de metástasis cerebrales, compresión no controlada de la médula espinal o meningitis carcinomatosa o nueva evidencia de enfermedad cerebral o leptomeníngea.
  • Neoplasia maligna previa. Se permitió el cáncer de piel de células basales o de células escamosas o el cáncer de vejiga superficial (pTis, pTa y pT1) tratados adecuadamente, así como cualquier otro cáncer para el cual la quimioterapia se había completado hace ≥3 años y del cual el participante había estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años.
  • Participación en otro ensayo clínico y cualquier tratamiento concurrente con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la asignación aleatoria.
  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio: infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
  • Cualquiera de los siguientes dentro de los 3 meses anteriores a la asignación aleatoria: úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis erosiva o gastritis, enfermedad intestinal inflamatoria o infecciosa, diverticulitis, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico no controlado.
  • Enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o enfermedad por VIH conocida que requiera tratamiento antirretroviral.
  • Cualquier condición médica aguda o crónica grave que pueda afectar la capacidad del participante para participar en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o que el participante no pueda cumplir con los procedimientos del estudio.
  • Tratamiento concomitante con bifosfonatos o denosumab excepto si la dosis había sido estable durante 4 semanas antes de la inscripción.
  • Ausencia de consentimiento informado del participante aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) firmado y fechado antes de la inscripción en el estudio.
  • Participantes con potencial reproductivo que no aceptaron usar un método anticonceptivo aceptado y eficaz durante el período de tratamiento del estudio. La definición de "método anticonceptivo eficaz" se basó en el criterio del investigador.
  • Antecedentes de hipersensibilidad a docetaxel o polisorbato 80.
  • Función inadecuada de órganos y médula ósea.
  • Contraindicaciones para el uso del tratamiento con corticoides.
  • Neuropatía periférica sintomática grado >2 (NCI CTCAE v.4.03).
  • Tratamiento con inhibidores fuertes o inductores fuertes del citocromo P450 3A4/5 (fue necesario un período de lavado de dos semanas para los participantes que ya estaban en estos tratamientos).

La información anterior no pretendía contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un participante en un ensayo clínico.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Docetaxel + Prednisona (Tratamiento A)
Infusión intravenosa (IV) de 75 mg/m^2 de docetaxel el día 1 del ciclo 1 y cada 3 semanas (q3s) a partir de entonces, en combinación con 10 mg de prednisona (o prednisolona) por vía oral al día. Los participantes con una reducción de PSA <30 % desde el inicio al final del Ciclo 4 cambiaron a Cabazitaxel 25 mg/m^2 en infusión IV el Día 1 del Ciclo 5 y cada 3 semanas a partir de entonces, en combinación con Prednisona (o Prednisolona) 10 mg por vía oral al día hasta la progresión de la enfermedad (DP), muerte, toxicidad inaceptable o rechazo del participante a continuar con el tratamiento del estudio. Los participantes con una reducción del PSA de ≥30 % desde el inicio al final del ciclo 4 continuaron con el mismo tratamiento que recibieron antes del cambio hasta la DP, la muerte, la toxicidad inaceptable o el rechazo del participante a continuar con el tratamiento del estudio.
Droga: DOCETAXEL (XRP6976)
Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión Vía de administración: Intravenosa
Otros nombres:
  • Taxotere®
Droga: Prednisona
Forma farmacéutica: Tableta Vía de administración: Oral
Experimental: Cabazitaxel + Prednisona (Tratamiento B)
Infusión IV de 25 mg/m^2 de cabazitaxel el día 1 del ciclo 1 y cada 3 semanas a partir de entonces, en combinación con 10 mg de prednisona (o prednisolona) por vía oral al día. Los participantes con una reducción de PSA <30 % desde el inicio al final del Ciclo 4 cambiaron a una infusión IV de 75 mg/m^2 de docetaxel el Día 1 del Ciclo 5 y cada 3 semanas a partir de entonces, en combinación con Prednisona (o Prednisolona) 10 mg por vía oral al día hasta la DP, muerte, toxicidad inaceptable o rechazo del participante a continuar con el tratamiento del estudio. Los participantes con una reducción del PSA de ≥30 % desde el inicio al final del ciclo 4 continuaron con el mismo tratamiento que recibieron antes del cambio hasta la DP, la muerte, la toxicidad inaceptable o el rechazo del participante a continuar con el tratamiento del estudio.
Droga: Prednisona
Forma farmacéutica: Tableta Vía de administración: Oral
Droga: CABAZITAXEL (XRP6258)
Forma farmacéutica: Concentrado y disolvente para solución para perfusión Vía de administración: Intravenosa
Otros nombres:
  • Jevtana®

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Porcentaje de participantes con respuesta de PSA
Periodo de tiempo: Dosis inicial, previa cada 3 semanas, 30 días después de la última administración del tratamiento (fin del tratamiento [EOT]), cada 3 meses (durante 1 año) y luego cada 6 meses hasta la progresión del PSA o el corte del estudio, lo que ocurra primero (máximo duración: 60 semanas)
La respuesta de PSA se definió como una disminución de ≥50 % en los niveles de PSA en ambos brazos de tratamiento desde el inicio, durante todo el tratamiento, antes del cambio de tratamiento y después del cambio de tratamiento. La progresión del PSA se definió como una disminución del PSA desde el inicio (un aumento de ≥25 % [al menos 2 ng/ml] sobre el valor nadir, confirmado por un segundo valor de PSA con al menos 3 semanas de diferencia) y sin disminución del PSA desde el inicio (un aumento de ≥25 % [al menos 2 ng/ml] sobre el valor inicial después de 12 semanas de tratamiento, confirmado por un segundo valor de PSA con al menos 3 semanas de diferencia). Debido a que el propósito de este estudio es explorar el beneficio de un régimen en el que los participantes cambian a un taxano diferente si el PSA no disminuye ≥30 % después de 4 ciclos, independientemente del agente que se administre inicialmente (docetaxel o cabazitaxel), los datos para los participantes que comenzaron el tratamiento con docetaxel y para los que comenzaron el tratamiento con cabazitaxel se combinaron para los análisis de eficacia.
Dosis inicial, previa cada 3 semanas, 30 días después de la última administración del tratamiento (fin del tratamiento [EOT]), cada 3 meses (durante 1 año) y luego cada 6 meses hasta la progresión del PSA o el corte del estudio, lo que ocurra primero (máximo duración: 60 semanas)
Compromiso de la diana del fármaco en las células tumorales circulantes (CTC): cambio desde el inicio en el día 8 del ciclo 1 en el porcentaje de localización nuclear del receptor de andrógenos (%ARNL) por categorías de disminución del PSA desde el inicio (≥50 %, no ≥50 %) después del ciclo 4
Periodo de tiempo: Línea base y Ciclo 1 Día 8, Ciclo 4
El análisis de las CTC es un criterio de valoración coprimario. El crecimiento de las células de cáncer de próstata depende de la señalización nuclear sostenida del receptor de andrógenos (AR). Los taxanos (p. ej., docetaxel y cabazitaxel) pueden mediar parte de su actividad en el cáncer de próstata al impedir el tráfico de AR a lo largo de los microtúbulos desde el citoplasma de la célula tumoral hacia el núcleo, como resultado de la agrupación de microtúbulos inducida por taxanos (MTB). Se recogieron muestras de sangre al inicio y después del tratamiento para permitir el aislamiento de las CTC, que se evaluaron para las medidas de biomarcadores de células tumorales, el porcentaje de ARNL y la puntuación de MTB. El %ARNL se evaluó mediante análisis cuantitativo de imágenes de CTC capturadas mediante inmunocaptura diferencial mejorada geométricamente (GEDI). La reducción desde el valor inicial en el %ARNL (porcentaje de AR celular total que se encuentra en el núcleo) puede indicar una inhibición de la señalización de AR. El cambio desde el valor inicial en %ARNL en el día 8 del ciclo 1 se resume por categorías de participantes con disminución del PSA desde el valor inicial (≥50 %, no ≥50 %) después del ciclo 4.
Línea base y Ciclo 1 Día 8, Ciclo 4
Compromiso con el objetivo del fármaco en CTC: cambio desde el inicio en el día 8 del ciclo 1 en MTB por categorías de PSA Disminución desde el inicio (≥30 %, no ≥30 %) después del ciclo 4
Periodo de tiempo: Línea base y Ciclo 1 Día 8, Ciclo 4
El análisis de las CTC es un criterio de valoración coprimario. El crecimiento de las células de cáncer de próstata depende de la señalización nuclear AR sostenida. Los taxanos (p. ej., docetaxel y cabazitaxel) pueden mediar parte de su actividad en el cáncer de próstata al impedir el tráfico de AR a lo largo de los microtúbulos desde el citoplasma de la célula tumoral hacia el núcleo, como resultado del MTB inducido por taxanos. Se recogieron muestras de sangre al inicio y después del tratamiento para permitir el aislamiento de las CTC, que se evaluaron para las medidas de biomarcadores de células tumorales, el porcentaje de ARNL y la puntuación de MTB. MTB en imágenes de CTC capturadas por GEDI fue evaluado cualitativamente por tres operadores independientes para el aumento en comparación con la línea de base en una escala de 0 a 3 de ningún aumento de MTB a la mayoría. El aumento desde el inicio en MTB puede indicar una inhibición de la señalización de AR. El cambio desde el inicio en MTB en el Día 8 del Ciclo 1 se resume por categorías de participantes con disminución del PSA desde el inicio (≥30 %, No ≥30 %) después del Ciclo 4.
Línea base y Ciclo 1 Día 8, Ciclo 4

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la DP o la muerte por cualquier causa o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
La SLP se definió como el intervalo de tiempo entre la fecha de asignación aleatoria del tratamiento y la fecha de la primera documentación de cualquiera de los siguientes: progresión radiográfica del tumor (usando los Criterios de Evaluación de Respuesta Modificada en Tumores Sólidos [RECIST1.1] antes de cualquier cambio y durante el estudio), progresión clínica (incluidos eventos relacionados con el esqueleto, aumento del dolor que requiere una escalada de analgésicos narcóticos, obstrucción urinaria), progresión del PSA o muerte por cualquier causa. El análisis se realizó por el método de Kaplan Meier.
Desde el inicio hasta la DP o la muerte por cualquier causa o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Supervivencia libre de progresión de PSA
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la DP o la muerte por cualquier causa o la fecha de corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
La supervivencia libre de progresión del PSA antes de cualquier cambio y la supervivencia libre de progresión del PSA durante el estudio se definieron como el intervalo de tiempo entre la fecha del Día 1 del Ciclo 1 y la fecha de la primera progresión del PSA o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero. La progresión del PSA se definió como una disminución del PSA desde el inicio (un aumento de ≥25 % [al menos 2 ng/mL] sobre el valor nadir, confirmado por un segundo valor de PSA con al menos 3 semanas de diferencia) y sin disminución del PSA desde el inicio (un aumento de ≥25 % [al menos 2 ng/mL] sobre el valor inicial después de 12 semanas de tratamiento, confirmado por un segundo valor de PSA con al menos 3 semanas de diferencia).
Desde el inicio hasta la DP o la muerte por cualquier causa o la fecha de corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Porcentaje de participantes con respuesta objetiva
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el DP o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Desde el inicio hasta el DP o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS)
Periodo de tiempo: Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la progresión radiológica del tumor o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Desde el inicio, cada 12 semanas hasta la progresión radiológica del tumor o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Supervivencia libre de progresión clínica (cPFS)
Periodo de tiempo: Línea de base, Pre-dosis cada 3 semanas, EOT, cada 3 meses (durante 1 año) hasta la primera aparición de SRE o muerte o corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
La SLPc se evaluó antes del cambio y durante el estudio, incluidos eventos relacionados con el esqueleto (SRE), aumento del dolor que requería una escalada de analgésicos narcóticos, obstrucción urinaria, etc. SRE incluyó fracturas patológicas y/o compresión de la médula espinal, necesidad de irradiación ósea (incluidos cirugía ósea), cambio de terapia antineoplásica (incluida la introducción de bisfosfonatos o denosumab ante el aumento del dolor) para tratar el dolor óseo. El dolor se evaluó mediante la escala de intensidad del dolor presente (PPI) (0 = sin dolor, hasta 5 = dolor insoportable) y los analgésicos utilizados para el dolor por cáncer (1 punto para medicamentos no narcóticos y 4 puntos para medicamentos narcóticos).
Línea de base, Pre-dosis cada 3 semanas, EOT, cada 3 meses (durante 1 año) hasta la primera aparición de SRE o muerte o corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta la muerte por cualquier causa o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
La supervivencia general antes del cambio y la supervivencia general durante el estudio se definió como el intervalo de tiempo desde la fecha de asignación aleatoria hasta la fecha de muerte por cualquier causa hasta la fecha de corte del estudio.
Desde el inicio hasta la muerte por cualquier causa o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Porcentaje de participantes con ≥30 % y ≥50 % de reducción en la respuesta del PSA
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el DP o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)
Los participantes con una reducción de ≥30 % y ≥50 % en la respuesta del PSA desde el inicio se evaluaron en participantes que habían sido tratados previamente con un agente dirigido al receptor de andrógenos (AR) de alta potencia (inhibidor de la señalización de AR o citocromo P450 17 alfahidroxilasa/17,20liasa [ inhibidor de CYP17]).
Desde el inicio hasta el DP o el corte del estudio, lo que ocurra primero (Duración máxima: 60 semanas)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Sanofi

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de marzo de 2013

Finalización primaria (Actual)

1 de agosto de 2015

Finalización del estudio (Actual)

1 de agosto de 2015

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

29 de octubre de 2012

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de octubre de 2012

Publicado por primera vez (Estimar)

31 de octubre de 2012

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

20 de noviembre de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de octubre de 2017

Última verificación

1 de agosto de 2016

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • CABAZL06056
  • U1111-1130-9893 (Otro identificador: UTN)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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