Estudio de actividad y seguridad de BKM120 en monoterapia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico recurrente o progresivo (PIK-ORL)

Criterios de inclusión:

• 1. Hombres y mujeres adultos ≥ 18 años al día de la firma del consentimiento informado.
• 2. Pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico o recidivante.
• 3. Progresión o recaída documentada después de platino y cetuximab o quimioterapia basada en el receptor del factor de crecimiento antiepidérmico (EGFR) en el momento del inicio del fármaco del estudio
• 4. Estado mutacional documentado de PIK3CA antes del inicio del fármaco del estudio
• 5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2 .
• 6. Al menos una lesión medible por tomografía computarizada según RECIST 1.1.
• 7. Esperanza de vida > 12 semanas.
• 8. Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
• 9. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática definida por las siguientes pruebas:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L,
• Recuento de plaquetas > 100 x 109/L,
• Valor de hemoglobina superior a 9 g/dL,
• razón internacional normalizada (INR) ≤ 1.5
• Creatinina sérica ≤ 1,5 límite superior normal (LSN)
• Tasa de filtración glomerular calculada con la fórmula de Cockcroft-Gault > 60 ml/min (o fórmula MDRD para pacientes mayores de 65 años)
• Potasio, calcio, magnesio dentro de los límites normales para la institución
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < ULN (o < 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o ≤ 1,5 ULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≤ 120 mg/dL o ≤ 6,7 mmol/L.
• 10. Las mujeres en edad fértil (que ingresan al estudio después de un período menstrual confirmado y que tienen una prueba de embarazo negativa dentro de ≤ 72 horas antes de iniciar el tratamiento del estudio) deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante todo el período de tratamiento y para 1 mes (= 5 x t½ de BKM120) después de la última toma de tratamiento.
• 11. Los hombres fértiles deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la dosificación de cualquier agente del estudio + [5 x t1/2] + 12 semanas = anticoncepción hasta las 16 semanas posteriores a la dosis final de la terapia del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Pareja femenina del sujeto masculino del estudio: anticoncepción altamente efectiva durante la dosificación del agente del estudio + 4 semanas después de la dosis final de la terapia del estudio
• 12. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según el protocolo.
• 13. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito en la visita de selección antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo.
• 14. Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterio de exclusión:

• 1. Paciente que haya recibido tratamiento previo con PI3K y/o inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR).
• 2. Paciente con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC).
• 3. Paciente con una neoplasia maligna concurrente o que tenga una neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio (con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanoma).
• 4. El paciente tiene cualquiera de los siguientes trastornos del estado de ánimo según lo juzgado por el investigador o un psiquiatra:
• Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros),
• Los pacientes con trastornos de personalidad graves activos (definidos de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico (DSM) - IV) no son elegibles.

Nota: para pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio del estudio, la dosis y el programa no deben modificarse dentro de las 6 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.

• ≥ CTCAE grado 3 ansiedad,
• o cumple con la puntuación de corte de ≥ 12 en el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ) -9 o un corte de ≥ 15 en la escala de estado de ánimo del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) -7, respectivamente,
• o selecciona una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 sobre el potencial de ideación de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9).
• 5. Paciente que usa simultáneamente otro agente antineoplásico aprobado o en investigación.
• 6. Paciente que haya recibido terapia contra el cáncer < 2 semanas o tratamiento en investigación < 4 semanas antes del inicio del fármaco del estudio.
• 7. Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen la alopecia).
• 8. Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios importantes de la cirugía.
• 9. Paciente con diabetes mellitus mal controlada (es decir, HbA1c > 8 %)
• 10. Paciente con enfermedad cardíaca activa que incluya cualquiera de los siguientes:
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO),
• intervalo QT corregido (QTc) > 480 (mujeres) o 470 mseg (hombres) en el ECG de detección (usando las fórmulas de Fridericia QT corregido (QTcF),
• Angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos,
• Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas,
• Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación,
• Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos,
• Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca,
• Pericarditis sintomática.
• 11. Paciente con antecedentes de disfunción cardíaca que incluya cualquiera de los siguientes:
• Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de la FEVI,
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association),
• miocardiopatía documentada,
• Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación.
• 12. Paciente que actualmente recibe tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT que se sabe que tienen un riesgo de inducir Torsades de Pointes, y si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• 13. Paciente con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BKM120
• 14. Paciente en tratamiento crónico (> 5 días) con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: Se permiten aplicaciones tópicas (p. ej., sarpullido), aerosoles inhalados (p. ej., enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares). Son elegibles los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, que reciben un tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (p. ej., dexametasona 2 mg/día, prednisolona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• 15. La paciente tiene otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, contraindicaría su participación en el estudio clínico.
• 16. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico.
• 17. El paciente está siendo tratado actualmente con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de la isoenzima Citocromo P450, familia 3, subfamilia A, miembro 4 (CYP3A), y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a un medicamento diferente antes de comenzar con el fármaco del estudio.
• 18. El paciente tiene antecedentes conocidos de infección por VIH.
• 19. Mujer embarazada o lactante (lactante).
• 20. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de BKM120.
• 21. El paciente no se ha recuperado al grado 1 o mejor (excepto alopecia) de los efectos secundarios relacionados con cualquier terapia antineoplásica previa.
• 22. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina, para tratamiento, profilaxis o de otra manera. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux.
• 23. El paciente tiene hepatitis viral aguda o antecedentes de infección crónica o activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), típicamente definida por niveles elevados de AST/ALT (persistente o intermitente), nivel elevado de ADN del VHB, HBsAg positivo, o alto nivel de ARN del VHC (prueba no obligatoria)