Activiteits- en veiligheidsstudie van BKM120 in monotherapie bij patiënten met gemetastaseerde hoofd-halskanker, recidiverend of progressief (PIK-ORL)

Inclusiecriteria:

• 1. Volwassen mannen en vrouwen ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• 2. Patiënten met gemetastaseerd of recidiverend plaveiselcel-hoofd-halscarcinoom.
• 3. Gedocumenteerde progressie of recidief na platin en cetuximab of anti-epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-gebaseerde chemotherapie op het moment van de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• 4. Gedocumenteerde mutatiestatus van PIK3CA vóór de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• 5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 .
• 6. Ten minste één meetbare laesie door CT-scan volgens RECIST 1.1.
• 7. Levensverwachting > 12 weken.
• 8. Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken.
• 9. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie zoals gedefinieerd door de volgende tests:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/L,
• Aantal bloedplaatjes > 100 x 109/L,
• Hemoglobinewaarde boven 9 g/dL,
• internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
• Serumcreatinine ≤ 1,5 bovengrens van normaal (ULN)
• Glomerulaire filtratiesnelheid berekend met behulp van Cockcroft-Gault-formule > 60 ml/min (of MDRD-formule voor patiënten ouder dan 65 jaar)
• Kalium, calcium, magnesium binnen normale grenzen voor de instelling
• Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < ULN (of < 3,0 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn))
• Serumbilirubine binnen normaal bereik (of ≤ 1,5 ULN als levermetastasen aanwezig zijn; of totaal bilirubine ≤ 3,0 ULN met direct bilirubine binnen normaal bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert)
• Nuchtere plasmaglucose (FPG) ≤ 120 mg/dl of ≤ 6,7 mmol/l.
• 10. Vrouwen die zwanger kunnen worden (die deelnemen aan de studie na een bevestigde menstruatie en die een negatieve zwangerschapstest hebben binnen ≤ 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling) moeten ermee instemmen twee methoden van medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken gedurende de hele behandelingsperiode en gedurende 1 maand (= 5 x t½ BKM120) na de laatste kuuropname.
• 11. Vruchtbare mannen moeten een zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de dosering van een studiemiddel + [5 x t1/2] + 12 weken = anticonceptie tot 16 weken na de laatste dosis van de studietherapie en mogen in deze periode geen kind verwekken. Vrouwelijke partner van mannelijke proefpersoon: zeer effectieve anticonceptie tijdens dosering van studiemiddel + 4 weken na laatste dosis studietherapie
• 12. Patiënt moet in staat en bereid zijn om te voldoen aan onderzoeksbezoeken en procedures volgens het protocol.
• 13. De patiënt moet het schriftelijke vrijwillige geïnformeerde toestemmingsformulier tijdens het screeningbezoek begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd.
• 14. Patiënten moeten verzekerd zijn door een ziektekostenverzekering.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Patiënt die eerder is behandeld met PI3K en/of mammilian target of rapamycin (mTOR)-remmers.
• 2. Patiënt met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• 3. Patiënt met een gelijktijdige maligniteit of heeft een maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving in het onderzoek (met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of niet-melanomateuze huidkanker).
• 4. De patiënt heeft een van de volgende stemmingsstoornissen zoals beoordeeld door de onderzoeker of een psychiater:
• Medisch gedocumenteerde voorgeschiedenis van of actieve depressieve episode, bipolaire stoornis (I of II), obsessief-compulsieve stoornis, schizofrenie, een voorgeschiedenis van zelfmoordpoging of -gedachten, of moordgedachten (onmiddellijk risico om anderen schade toe te brengen),
• Patiënten met actieve ernstige persoonlijkheidsstoornissen (gedefinieerd volgens Diagnostic and Statistical Manual (DSM) - IV) komen niet in aanmerking.

Opmerking: voor patiënten met psychotrope behandelingen die aan de gang zijn bij baseline, mogen de dosis en het schema niet worden gewijzigd binnen de 6 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

• ≥ CTCAE graad 3 angst,
• of voldoet aan de cut-off score van ≥ 12 in de Patient Health Questionnaire (PHQ) -9 of een cut-off van ≥ 15 in de gegeneraliseerde angststoornis (GAD) -7 stemmingsschaal, respectievelijk,
• of kiest een positief antwoord van '1, 2 of 3' op vraag nummer 9 met betrekking tot de kans op zelfmoordgedachten in de PHQ-9 (onafhankelijk van de totale score van de PHQ-9).
• 5. Patiënt gebruikt gelijktijdig een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd antineoplastisch middel.
• 6. Patiënt die antikankertherapie < 2 weken of onderzoeksbehandeling < 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen.
• 7. Patiënt die ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie heeft gekregen of die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia).
• 8. Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van de ernstige bijwerkingen van de operatie.
• 9. Patiënt met slecht gecontroleerde diabetes mellitus (d.w.z. HbA1c > 8 %)
• 10. Patiënt met een actieve hartaandoening, waaronder een van de volgende:
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO),
• gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 (vrouw) of 470 msec (mannelijk) op screening-ECG (met behulp van de gecorrigeerde QT Fridericia (QTcF)-formules),
• Angina pectoris die het gebruik van anti-angineuze medicatie vereist,
• Ventriculaire aritmieën behalve goedaardige premature ventriculaire contracties,
• Supraventriculaire en nodale aritmieën waarvoor een pacemaker nodig is of die niet onder controle zijn met medicatie,
• Geleidingsafwijking waarvoor een pacemaker nodig is,
• Valvulaire ziekte met gedocumenteerde compromis in hartfunctie,
• Symptomatische pericarditis.
• 11. Patiënt met een voorgeschiedenis van cardiale disfunctie, waaronder een van de volgende:
• Myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, gedocumenteerd door aanhoudend verhoogde cardiale enzymen of aanhoudende regionale wandafwijkingen bij beoordeling van de LVEF-functie,
• Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association),
• gedocumenteerde cardiomyopathie,
• Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie.
• 12. Patiënt die momenteel wordt behandeld met QT-verlengende medicatie waarvan bekend is dat deze een risico heeft op het induceren van torsades de pointes, en als de behandeling niet kan worden stopgezet of kan worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• 13. Patiënt met een verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van BKM120 aanzienlijk kan veranderen
• 14. Patiënt die chronisch wordt behandeld (> 5 dagen) met steroïden of een ander immunosuppressivum. Opmerking: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire) zijn toegestaan. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, die een stabiele lage dosis corticosteroïden krijgen (bijv. dexamethason 2 mg/dag, prednisolon 10 mg/dag) gedurende ten minste 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling, komen in aanmerking.
• 15. Patiënt heeft gelijktijdig een andere ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een contra-indicatie zou vormen voor deelname aan de klinische studie
• 16. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van niet-naleving van het medische regime.
• 17. Patiënt wordt momenteel behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van iso-enzym Cytochroom P450 familie 3 subfamilie A lid 4 (CYP3A), en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen.
• 18. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie.
• 19. Zwangere of zogende (zogende) vrouw.
• 20. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van BKM120.
• 21. Patiënt is niet hersteld tot graad 1 of beter (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van een eerdere antineoplastische therapie.
• 22. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel, voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine of fondaparinux is toegestaan.
• 23. Patiënt heeft acute virale hepatitis of een voorgeschiedenis van chronische of actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV), doorgaans gedefinieerd door verhoogde ASAT/ALAT (persistent of intermitterend), hoge HBV DNA-spiegel, HBsAg-positief, of hoog HCV RNA-niveau (testen niet verplicht)