Aktivitäts- und Sicherheitsstudie von BKM120 in der Monotherapie bei Patienten mit metastasiertem Kopf- und Halskrebs, der wiederkehrend oder fortschreitend ist (PIK-ORL)

Einschlusskriterien:

• 1. Erwachsene Männer und Frauen ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• 2. Patienten mit metastasiertem oder rezidiviertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich.
• 3. Dokumentierte Progression oder Rückfall nach Platin und Cetuximab oder Chemotherapie auf Basis des antiepidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) zum Zeitpunkt des Beginns der Studienmedikation
• 4. Dokumentierter Mutationsstatus von PIK3CA vor Beginn der Studienmedikation
• 5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• 6. Mindestens eine messbare Läsion mittels CT-Scan gemäß RECIST 1.1.
• 7. Lebenserwartung > 12 Wochen.
• 8. Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken.
• 9. Angemessene Knochenmarks-, Nieren- und Leberfunktion gemäß den folgenden Tests:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/L,
• Thrombozytenzahl > 100 x 109/L,
• Hämoglobinwert über 9 g/dL,
• International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5
• Serumkreatinin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Glomeruläre Filtrationsrate berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel > 60 ml/min (oder MDRD-Formel für Patienten über 65 Jahre)
• Kalium, Kalzium, Magnesium innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < ULN (oder < 3,0 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind))
• Serumbilirubin im Normbereich (oder ≤ 1,5 ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
• Nüchternplasmaglukose (FPG) ≤ 120 mg/dl oder ≤ 6,7 mmol/l.
• 10. Frauen im gebärfähigen Alter (die nach einer bestätigten Menstruationsperiode an der Studie teilnehmen und innerhalb von ≤ 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben) müssen zustimmen, während des gesamten Behandlungszeitraums und für die Dauer zwei medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden 1 Monat (= 5 x t½ BKM120) nach der letzten Behandlungseinnahme.
• 11. Fruchtbare Männer müssen während der Dosierung eines Studienwirkstoffs eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden + [5 x t1/2] + 12 Wochen = Empfängnisverhütung bis 16 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Partnerin des männlichen Studienteilnehmers: hochwirksame Empfängnisverhütung während der Dosierung des Studienwirkstoffs + 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie
• 12. Der Patient sollte in der Lage und willens sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß Protokoll einzuhalten.
• 13. Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung beim Screening-Besuch verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden.
• 14. Patienten müssen über eine Krankenversicherung verfügen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patient, der zuvor eine Behandlung mit PI3K und/oder Mammilian Target of Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren erhalten hat.
• 2. Patient mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
• 3. Patient mit einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung oder hat innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss eine bösartige Erkrankung (mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder nicht-melanomatösem Hautkrebs).
• 4. Der Patient hat nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines Psychiaters eine der folgenden Stimmungsstörungen:
• ärztlich dokumentierte oder aktive Vorgeschichte einer schweren depressiven Episode, einer bipolaren Störung (I oder II), einer Zwangsstörung, Schizophrenie, einer Vorgeschichte von Selbstmordversuchen oder -gedanken oder Mordgedanken (unmittelbares Risiko, anderen Schaden zuzufügen),
• Patienten mit aktiven schweren Persönlichkeitsstörungen (definiert gemäß Diagnostic and Statistical Manual (DSM) - IV) sind nicht teilnahmeberechtigt.

Hinweis: Bei Patienten mit psychotropen Behandlungen, die zu Studienbeginn laufen, sollten die Dosis und der Zeitplan innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der Studienmedikation nicht geändert werden.

• ≥ CTCAE-Grad-3-Angst,
• oder den Grenzwert von ≥ 12 im Patient Health Questionnaire (PHQ) -9 bzw. einen Grenzwert von ≥ 15 in der Stimmungsskala für generalisierte Angststörung (GAD) -7 erreicht,
• oder wählt eine positive Antwort von „1, 2 oder 3“ auf Frage Nr. 9 bezüglich der Möglichkeit für Selbstmordgedanken im PHQ-9 (unabhängig von der Gesamtpunktzahl des PHQ-9).
• 5. Der Patient verwendet gleichzeitig ein anderes zugelassenes oder in der Prüfphase befindliches antineoplastisches Mittel.
• 6. Patient, der < 2 Wochen eine Krebstherapie oder < 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Prüfbehandlung erhalten hat.
• 7. Patient, der ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie erhalten hat oder sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt hat (Ausnahmen sind Alopezie).
• 8. Patient, der sich innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen hat oder sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt hat.
• 9. Patient mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus (d. h. HbA1c > 8 %)
• 10. Patient mit aktiver Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO),
• korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 (weiblich) oder 470 ms (männlich) im Screening-EKG (unter Verwendung der korrigierten QT Fridericia (QTcF)-Formeln),
• Angina pectoris, die den Einsatz von Medikamenten gegen Angina pectoris erfordert,
• Ventrikuläre Arrhythmien mit Ausnahme gutartiger vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen,
• Supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können,
• Reizleitungsstörung, die einen Herzschrittmacher erfordert,
• Herzklappenerkrankung mit dokumentierter Beeinträchtigung der Herzfunktion,
• Symptomatische Perikarditis.
• 11. Patient mit einer Herzfunktionsstörung in der Vorgeschichte, einschließlich einer der folgenden:
• Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, dokumentiert durch anhaltende erhöhte Herzenzyme oder anhaltende regionale Wandanomalien bei der Beurteilung der LVEF-Funktion,
• Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association),
• Dokumentierte Kardiomyopathie,
• Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert werden können.
• 12. Patient, der derzeit mit QT-verlängernden Medikamenten behandelt wird, von denen bekannt ist, dass sie ein Risiko für die Auslösung von Torsades de Pointes haben, und wenn die Behandlung vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann.
• 13. Patient mit Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von BKM120 erheblich verändern kann
• 14. Patient, der eine chronische Behandlung (> 5 Tage) mit Steroiden oder einem anderen Immunsuppressivum erhält. Hinweis: Topische Anwendungen (z. B. Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. obstruktive Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär) sind zulässig. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine stabile Behandlung mit niedrig dosierten Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason 2 mg/Tag, Prednisolon 10 mg/Tag) erhalten.
• 15. Die Patientin leidet gleichzeitig an einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes ihre Teilnahme an der klinischen Studie kontraindizieren würde
• 16. Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten.
• 17. Der Patient wird derzeit mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren des Isoenzyms Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Mitglied 4 (CYP3A) sind, und die Behandlung kann vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.
• 18. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
• 19. Schwangere oder stillende (stillende) Frau.
• 20. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von BKM120.
• 21. Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht auf Grad 1 oder besser erholt (außer Alopezie).
• 22. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes Antikoagulans auf Cumarinbasis zur Behandlung, Prophylaxe oder auf andere Weise. Eine Therapie mit Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder Fondaparinux ist zulässig.
• 23. Der Patient hat eine akute Virushepatitis oder eine Vorgeschichte einer chronischen oder aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV), typischerweise gekennzeichnet durch erhöhte AST/ALT-Werte (anhaltend oder intermittierend), hohe HBV-DNA-Werte, HBsAg-positiv, oder hoher HCV-RNA-Spiegel (Tests nicht obligatorisch)