Dovitinib en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente o progresivo

Criterios de inclusión:

• Glioblastoma confirmado histológicamente, recurrente después de radioterapia fraccionada de haz externo estándar y quimioterapia con temozolomida
• Pacientes que NO han recibido ninguna terapia antiangiogénica (anti-VEGF, incluidos avastin, cediranib u otras terapias antiangiogénicas como cilengitida) en el brazo de pacientes sin tratamiento antiangiogénico. No se permiten más de dos recurrencias en el brazo de pacientes sin tratamiento antiangiogénico.
• Pacientes que han recibido cualquier terapia antiangiogénica (anti-VEGF, incluidos avastin, cediranib u otras terapias antiangiogénicas como cilengitida) en el grupo de pacientes con terapia antiangiogénica. Se permite cualquier número de recurrencias en el grupo de pacientes con terapia antiangiogénica.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 60 %
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• El intervalo mínimo desde la finalización del tratamiento de radiación es de 12 semanas.
• Intervalo mínimo desde la última terapia con medicamentos 2 semanas desde la última terapia no citotóxica Deben haber transcurrido 3 semanas desde la finalización de un régimen de quimioterapia sin nitrosourea 6 semanas desde la finalización de un régimen de quimioterapia con nitrosourea
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes con potencial de embarazo o de fecundar a su pareja deben aceptar seguir métodos anticonceptivos aceptables para evitar la concepción; la actividad antiproliferativa de este fármaco experimental puede ser perjudicial para el feto en desarrollo o el lactante; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma in situ del cuello uterino y mama, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente está en remisión completa; los pacientes con otras neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante ≥ tres años
• Los pacientes deben mantenerse con un régimen de corticosteroides estable desde el momento de su exploración inicial hasta el inicio del tratamiento y/o durante al menos 5 días antes de comenzar el tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o pacientes que se han sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses

• Pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que podrían comprometer la participación en el estudio:

  • Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

    • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas
    • Bradicardia en reposo clínicamente significativa
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) evaluada por ecocardiograma bidimensional (2-D) (ECHO) < 50 % o límite inferior de lo normal (el que sea mayor) o exploración de adquisición multigatillada (MUGA) < 45 % o límite inferior de lo normal (el que sea más alto)
    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (CVA) y ataque isquémico transitorio ( AIT)
    • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicamentos antihipertensivos
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de dovitinib (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado)
• Cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria)
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
• Mujeres en edad fértil, que son biológicamente capaces de concebir, que no emplean dos formas de anticoncepción altamente efectivas; anticoncepción muy eficaz (p. preservativo masculino con espermicida, diafragma con espermicida, dispositivo intrauterino) deben ser utilizados por ambos sexos durante el estudio y deben continuar durante 8 semanas después de finalizar el tratamiento del estudio; los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y, por lo tanto, no se consideran efectivos para este estudio; las mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía o que no han sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (p. ej., que han tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa ≤ 14 días antes de comenzar el tratamiento del estudio
• Hombres fértiles que no desean usar métodos anticonceptivos, como se indicó anteriormente
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento anticoagulante a dosis completa con dosis terapéuticas de warfarina o terapia antiplaquetaria (p. ej., Plavix [bisulfato de clopidogrel]); Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular aceptada localmente y dosis bajas de ácido acetilsalicílico (es decir, 81 mg o 100 mg al día) para prevenir eventos cardiovasculares o accidentes cerebrovasculares.
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Cualquier hemorragia significativa definida como > 1 cm de diámetro de sangre vista en la resonancia magnética o tomografía computarizada. Si se detecta > 1 cm de sangre aguda, el paciente no será elegible para este ensayo.