Довитиниб в лечении пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная глиобластома, рецидивирующая после стандартной дистанционной фракционной лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом
• Пациенты, которые НЕ получали какую-либо антиангиогенную терапию (анти-VEGF, включая авастин, цедираниб или другие антиангиогенные терапии, такие как циленгитид) в группе пациентов, ранее не получавших антиангиогенной терапии. В группе пациентов, ранее не получавших антиангиогенную терапию, допускается не более двух рецидивов.
• Пациенты, получавшие любую антиангиогенную терапию (анти-VEGF, включая авастин, цедираниб или другие антиангиогенные терапии, такие как циленгитид) в группе пациентов с антиангиогенной терапией. В группе пациентов, получающих антиангиогенную терапию, допускается любое количество рецидивов.
• Статус производительности Карновского ≥ 60%
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты ≥ 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
• Минимальный интервал после завершения лучевой терапии составляет 12 недель.
• Минимальный интервал после последней лекарственной терапии 2 недели после последней нецитотоксической терапии 3 недели должны пройти после завершения схемы химиотерапии, не содержащей нитромочевины 6 недель после завершения схемы химиотерапии, содержащей нитромочевину
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Пациенты с потенциалом беременности или оплодотворения своего партнера должны согласиться следовать приемлемым методам контроля над рождаемостью, чтобы избежать зачатия; антипролиферативная активность этого экспериментального препарата может нанести вред развивающемуся плоду или грудному ребенку; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность
• У пациентов не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки и молочной железы, адекватно пролеченного рака I или II стадии, от которого пациент находится в полной ремиссии; пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение ≥ трех лет.
• Пациенты должны поддерживать стабильный режим кортикостероидов с момента их исходного сканирования до начала лечения и / или в течение как минимум 5 дней до начала лечения.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие незначительные процедуры, чрескожную биопсию или установку устройства для сосудистого доступа ≤ 1 недели до начала исследуемый препарат или те, кто не оправился от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• Пациенты с легочной эмболией (ТЭЛА) или нелеченным тромбозом глубоких вен (ТГВ) в анамнезе в течение последних 6 месяцев.

• Пациенты с любым из следующих одновременных тяжелых и/или неконтролируемых заболеваний, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании:

  • Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

    • История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
    • Клинически значимая брадикардия в покое
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцениваемая по 2-мерной (2-D) эхокардиограмме (ЭХО) < 50 % или нижней границы нормы (в зависимости от того, что выше) или при сканировании с множественными воротами (MUGA) < 45 % или нижней границе нормы (в зависимости от того, что выше)
    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦНС) и транзиторная ишемическая атака ( ТИА)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., на фоне приема антигипертензивных препаратов или без них.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию довитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
• Цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
• Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
• Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию, не используя две формы высокоэффективной контрацепции; высокоэффективная контрацепция (например, мужской презерватив со спермицидом, диафрагма со спермицидом, внутриматочная спираль) должны использоваться представителями обоих полов во время исследования и должны продолжаться в течение 8 недель после окончания исследуемого лечения; на пероральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы могут влиять взаимодействия цитохрома Р450, и поэтому они не считаются эффективными для данного исследования; женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (например, у которых были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 14 дней до начала исследуемого лечения
• Фертильные мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства, как указано выше
• Пациенты, которые в настоящее время получают полную дозу антикоагулянтной терапии с терапевтическими дозами варфарина или антитромбоцитарную терапию (например, Плавикс [клопидогрель бисульфат]); разрешено лечение низкомолекулярным гепарином местного производства и низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (т. е. 81 или 100 мг в день) для предотвращения сердечно-сосудистых событий или инсультов.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
• Любое значительное кровотечение, определяемое как кровь диаметром > 1 см, видимая на МРТ или КТ. Если обнаружится > 1 см острой крови, пациент не будет допущен к участию в этом испытании.