- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT01761786
Coste-efectividad del tratamiento guiado por genotipo con fármacos antiplaquetarios en pacientes con IAMCEST: optimización del tratamiento (POPular Genetics)
Rentabilidad del tratamiento guiado por el genotipo CYP2C19 con fármacos antiplaquetarios en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP inmediata con implantación de stent: optimización del tratamiento (POPular Genetics).
Justificación: el uso de fármacos antiplaquetarios (es decir, clopidogrel, ticagrelor o prasugrel) es crucial en el tratamiento de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con implantación de stent para prevenir eventos aterotrombóticos. Ticagrelor y prasugrel son más efectivos en la prevención de eventos aterotrombóticos, pero con mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas, en comparación con clopidogrel. Clopidogrel se convierte en su metabolito activo por CYP2C19. Los portadores de los alelos CYP2C19*2 y *3 no funcionales tienen una capacidad de CYP2C19 alterada, lo que hace que el clopidogrel sea menos eficaz. Para estos sujetos ticagrelor o prasugrel es una alternativa.
Objetivo: evaluar la eficacia, seguridad y costo-efectividad de la estrategia de tratamiento antiagregante plaquetario guiada por el genotipo CYP2C19, utilizando clopidogrel en no portadores de un alelo CYP2C19*2 o *3 y ticagrelor o prasugrel en portadores de un alelo CYP2C19*2 o *3 alelo en pacientes con IAMCEST.
Intervención: se genotipificará el grupo de intervención para las variantes alélicas de CYP2C19*2 y *3 dentro de las 48 horas posteriores a la ICP primaria. Los portadores recibirán ticagrelor (90 mg dos veces al día) o prasugrel (10 mg una vez al día o 5 mg una vez al día si el paciente es mayor de 75 años o tiene un peso corporal inferior a 60 kg), según las normas locales. Los no portadores serán tratados con clopidogrel (75 mg una vez al día). El grupo de control recibe ticagrelor o prasugrel, de acuerdo con los estándares locales a la misma dosis que los portadores de CYP2C19*2 o *3 en el grupo de intervención. El fármaco antiplaquetario se continuará durante un año después de la PCI. La duración del seguimiento será de un año utilizando cuestionarios de seguimiento.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aalst, Bélgica
- OLV Hospital
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Naples, Italia
- University of Naples Federico II
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Amersfoort, Países Bajos
- Meander Medisch Centrum
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Amsterdam, Países Bajos
- OLVG
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Arnhem, Países Bajos
- Rijnstate Hospital
-
Breda, Países Bajos
- Amphia Hospital
-
Groningen, Países Bajos
- University Medical Center Groningen
-
Nieuwegein, Países Bajos
- St. Antonius Hospital
-
Utrecht, Países Bajos
- University Medical Center
-
Zwolle, Países Bajos
- Isala Klinieken
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- mayores de 21 años con síntomas de infarto agudo de miocardio de más de 30 minutos pero menos de 12 horas
- realizó ICP primaria con colocación de stent para STEMI
Criterio de exclusión:
- incapaz de dar su consentimiento informado o tener una esperanza de vida de menos de un año
- malignidad activa con aumento en el riesgo de sangrado, en opinión del investigador
- mujeres que se sabe que están embarazadas o que han dado a luz en los últimos 90 días o que están amamantando
- haber recibido terapia trombolítica en las 24 horas previas o anticoagulantes orales durante los 7 días previos
- deterioro grave de la función renal que necesita diálisis
- hipertensión grave confirmada o persistente (presión arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >110 mmHg) en el momento de la aleatorización
- contraindicación para la anticoagulación o con mayor riesgo de sangrado, a juicio del investigador
- choque cardiogénico (PAS ≤ 80 mmHg durante >30 minutos) o balón de contrapulsación intraaórtico (IABP) colocado
- antecedentes de cirugía mayor, trauma grave, fractura o biopsia de órgano en los 90 días anteriores a la aleatorización
- valores fuera de rango clínicamente significativos para el recuento de plaquetas o el nivel de hemoglobina en la selección, en opinión del investigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Sin intervención: Grupo de control
El genotipado de CYP2C19 se realizará después del final del estudio.
Los pacientes serán tratados con prasugrel o ticagrelor, según protocolo local.
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Comparador activo: Grupo de intervención
El genotipado de CYP2C19 se realizará <48 h después de la PCI y el tratamiento antiplaquetario se elegirá en función de los resultados del genotipado.
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El genotipado de CYP2C19 se realizará en el grupo de intervención.
En pacientes con genotipo *1/*1 (Metabolizador Extenso) se prescribirá clopidogrel.
A todos los pacientes portadores de un alelo del gen de pérdida de función (*2 o *3) y a todos los pacientes aleatorizados al grupo de control se les prescribirá prasugrel o ticagrelor, según el protocolo local.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Beneficio clínico neto
Periodo de tiempo: 1 año
|
El criterio principal de valoración es el número de pacientes que fallecieron, desarrollaron un infarto de miocardio (IM) recurrente, desarrollaron una trombosis definitiva del stent, un accidente cerebrovascular o una hemorragia mayor PLATO 1 año después de la ICP.
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1 año
|
Punto final de seguridad
Periodo de tiempo: 1 año
|
El criterio principal de valoración de seguridad es el número de pacientes con hemorragia PLATO mayor o menor 1 año después de la ICP.
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1 año
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Punto final de farmacoeconomía
Periodo de tiempo: 1 año
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Los criterios de valoración primarios en términos de farmacoeconomía son la calidad de vida, los costes médicos directos, p.
costos de transfusiones de sangre, medicamentos, hospitalización y costos no médicos, p.
costos incurridos debido a la ausencia por enfermedad.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Beneficio clínico neto a los 30 días
Periodo de tiempo: 30 dias
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El número de pacientes que fallecieron, desarrollaron un infarto de miocardio (IM) recurrente, desarrollaron trombosis definitiva del stent, accidente cerebrovascular o sangrado mayor PLATO a los 30 días después de la ICP.
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30 dias
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Variable secundaria de eficacia y seguridad
Periodo de tiempo: 30 días y 1 año
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tanto la eficacia como la seguridad se estudiarán con más detalle, utilizando los ítems del criterio principal de valoración (muerte, infarto de miocardio recurrente, trombosis del stent, ictus, hemorragia mayor PLATO) como parámetros separados y en diferentes combinaciones, añadiendo muerte cardiovascular y cerebrovascular, probable y posible trombosis del stent, revascularización urgente del vaso diana (uTVR) e ingreso hospitalario por síndrome coronario agudo (SCA) en el análisis de eficacia, y sangrado (no) relacionado con CABG, mayor, menor, potencialmente mortal, fatal, intracraneal y sangrado que requiere transfusión para el análisis de sangrado, tanto para 30 días como para 1 año de seguimiento
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30 días y 1 año
|
Criterio de valoración de seguridad secundario
Periodo de tiempo: 30 días y 1 año
|
Número de pacientes con eventos hemorrágicos en el seguimiento de 1 año, no solo usando la clasificación de sangrado PLATO, sino también las clasificaciones de sangrado TIMI y BARC para que el estudio sea comparable con publicaciones anteriores y futuras
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30 días y 1 año
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Punto final de la droga
Periodo de tiempo: 30 días y 1 año
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Comparación de la cantidad de pacientes que cambiaron del inhibidor de P2Y12 recomendado a un inhibidor de P2Y12 diferente y la cantidad de pacientes que interrumpieron el inhibidor de P2Y12 de manera temprana tanto en el grupo de control como en el de genotipo
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30 días y 1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jurrien M ten Berg, MD, PhD, FESC, FACC, St. Antonius Hospital Nieuwegein, the Netherlands
- Silla de estudio: Daniel MF Claassens, MD, St. Antonius Hospital Nieuwegein, the Netherlands
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, Walker JR, Antman EM, Macias W, Braunwald E, Sabatine MS. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009 Jan 22;360(4):354-62. doi: 10.1056/NEJMoa0809171. Epub 2008 Dec 22.
- Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, Cannon CP, Danchin N, Giusti B, Gurbel P, Horne BD, Hulot JS, Kastrati A, Montalescot G, Neumann FJ, Shen L, Sibbing D, Steg PG, Trenk D, Wiviott SD, Sabatine MS. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30. doi: 10.1001/jama.2010.1543.
- Collet JP, Hulot JS, Pena A, Villard E, Esteve JB, Silvain J, Payot L, Brugier D, Cayla G, Beygui F, Bensimon G, Funck-Brentano C, Montalescot G. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009 Jan 24;373(9660):309-17. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61845-0. Epub 2008 Dec 26.
- Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, Antman EM; TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009 Feb 28;373(9665):723-31. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60441-4.
- Harmsze A, van Werkum JW, Bouman HJ, Ruven HJ, Breet NJ, Ten Berg JM, Hackeng CM, Tjoeng MM, Klungel OH, de Boer A, Deneer VH. Besides CYP2C19*2, the variant allele CYP2C9*3 is associated with higher on-clopidogrel platelet reactivity in patients on dual antiplatelet therapy undergoing elective coronary stent implantation. Pharmacogenet Genomics. 2010 Jan;20(1):18-25. doi: 10.1097/FPC.0b013e328333dafe.
- Harmsze AM, van Werkum JW, Ten Berg JM, Zwart B, Bouman HJ, Breet NJ, van 't Hof AW, Ruven HJ, Hackeng CM, Klungel OH, de Boer A, Deneer VH. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur Heart J. 2010 Dec;31(24):3046-53. doi: 10.1093/eurheartj/ehq321. Epub 2010 Sep 10.
- Peters BJ, Harmsze AM, ten Berg JM, Maitland-van der Zee AH, Tjoeng MM, de Boer A, Deneer VH. CYP2C19 and ABCB1 genes and individualized treatment with clopidogrel. Pharmacogenomics. 2011 Feb;12(2):141-4. doi: 10.2217/pgs.10.211. No abstract available.
- Brandt JT, Close SL, Iturria SJ, Payne CD, Farid NA, Ernest CS 2nd, Lachno DR, Salazar D, Winters KJ. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel. J Thromb Haemost. 2007 Dec;5(12):2429-36. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02775.x. Epub 2007 Sep 26.
- Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC; PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1320-8. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61274-3.
- Bergmeijer TO, Janssen PW, Schipper JC, Qaderdan K, Ishak M, Ruitenbeek RS, Asselbergs FW, van 't Hof AW, Dewilde WJ, Spano F, Herrman JP, Kelder JC, Postma MJ, de Boer A, Deneer VH, ten Berg JM. CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy in ST-segment elevation myocardial infarction patients-Rationale and design of the Patient Outcome after primary PCI (POPular) Genetics study. Am Heart J. 2014 Jul;168(1):16-22.e1. doi: 10.1016/j.ahj.2014.03.006. Epub 2014 Mar 21.
- Claassens DMF, van Dorst PWM, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Tjon Joe Gin RM, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JR, Dewilde WJM, Postma MJ, Deneer VHM, Ten Berg JM, Boersma C. Cost Effectiveness of a CYP2C19 Genotype-Guided Strategy in Patients with Acute Myocardial Infarction: Results from the POPular Genetics Trial. Am J Cardiovasc Drugs. 2022 Mar;22(2):195-206. doi: 10.1007/s40256-021-00496-4. Epub 2021 Sep 7.
- Mahmoodi BK, Eriksson N, Vos GJA, Meijer K, Siegbahn A, James S, Wallentin L, Ten Berg JM. Factor V Leiden Does Not Modify the Phenotype of Acute Coronary Syndrome or the Extent of Myocardial Necrosis. J Am Heart Assoc. 2021 Jun;10(11):e020025. doi: 10.1161/JAHA.120.020025. Epub 2021 May 17.
- Claassens DMF, Bergmeijer TO, Vos GJA, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Tjon Joe Gin RM, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JR, Dewilde WJM, Janssen PWA, Kelder JC, Mahmoodi BK, Deneer VHM, Ten Berg JM. Clopidogrel Versus Ticagrelor or Prasugrel After Primary Percutaneous Coronary Intervention According to CYP2C19 Genotype: A POPular Genetics Subanalysis. Circ Cardiovasc Interv. 2021 Apr;14(4):e009434. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.120.009434. Epub 2021 Mar 16.
- Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, Hermanides RS, van 't Hof AWJ, van der Harst P, Barbato E, Morisco C, Tjon Joe Gin RM, Asselbergs FW, Mosterd A, Herrman JR, Dewilde WJM, Janssen PWA, Kelder JC, Postma MJ, de Boer A, Boersma C, Deneer VHM, Ten Berg JM. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med. 2019 Oct 24;381(17):1621-1631. doi: 10.1056/NEJMoa1907096. Epub 2019 Sep 3.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Ticagrelor
- Enfermedades Vasculares
- Enfermedades cardiovasculares
- Prasugrel
- Trombosis
- El síndrome coronario agudo
- Infarto de miocardio
- Prueba genética
- Inhibidores de la agregación plaquetaria
- Clopidogrel
- Enfermedades cardíacas
- Isquemia miocardica
- Embolia y Trombosis
- Antagonistas del receptor P2Y purinérgico
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- PGxSTEMI08
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