Un ensayo de fase II de MLN8237 en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y neuroendocrino

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de próstata metastásico y al menos uno de los siguientes:

  • Diagnóstico histológico de cáncer de próstata de células pequeñas o neuroendocrino
  • Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata más > 50 % de tinción inmunohistoquímica para marcadores neuroendocrinos (cromogranina, sinaptofisina o enolasa específica de neuronas)
  • Desarrollo de metástasis hepáticas en ausencia de progresión de PSA según lo definido por PCWG2
• Nivel sérico de cromogranina A >5 veces el límite superior de la normalidad y/o enolasa sérica específica de neuronas (NSE) >2 veces el límite superior de la normalidad
• Enfermedad medible por RECIST 1.1 con modificaciones PCWG2
• No se requiere que los pacientes con carcinoma neuroendocrino de células pequeñas puro en la histología hayan recibido terapia de privación de andrógenos (ADT) previa o niveles de castración de testosterona, pero su estado de testosterona debe mantenerse durante la duración del estudio. Otros pacientes deben someterse a una castración química continua o quirúrgica, con un nivel inicial de testosterona <50 ng/dL.
• Los pacientes capaces de engendrar hijos deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del ensayo y deben continuar usándolo durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos deben poder tomar medicación oral y mantener un ayuno según sea necesario durante 2 horas antes y 1 hora después de la administración de MLN8237.
• RAN > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días; sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas de ASCO.
• Bilirrubina total ≤ ULN, SGOT (AST) y SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST y/o ALT pueden ser de hasta 5X LSN si hay metástasis hepáticas conocidas, siempre que la bilirrubina sea normal.
• Función renal adecuada definida por creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN. Si la creatinina es >1,5 x LSN, el aclaramiento de creatinina calculado o medido debe ser ≥ 40 ml/minuto (Cockcroft-Gault).
• Estado funcional ECOG 0-2
• Esperanza de vida estimada > 3 meses
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia al 25% de la médula ósea dentro de las 2 semanas de la primera dosis
• La toxicidad residual > grado 2 del tratamiento anterior debe haberse resuelto con la excepción de las descritas explícitamente en otros lugares de los criterios de entrada
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario.
• Requerimiento de administración constante de inhibidor de la bomba de protones, antagonista H2 o enzimas pancreáticas. Se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2 (ver sección 5.5)
• Infección sistémica grave o no controlada
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
• El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación 14 días antes de la inscripción
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio.
• Otras neoplasias malignas actualmente activas excluyendo el cáncer de piel no melanoma controlado. Se considera que los pacientes NO tienen malignidad "actualmente activa" si han completado cualquier terapia necesaria y su médico considera que tienen menos del 30% de riesgo de recaída.
• Tratamiento con los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN8237 y durante el estudio
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.