Et fase II-forsøg med MLN8237 i patienter med metastatisk kastrat-resistent og neuroendokrin prostatakræft

Inklusionskriterier:

• Metastatisk prostatacarcinom og mindst én af følgende:

  • Histologisk diagnose af småcellet eller neuroendokrin prostatacancer
  • Histologisk diagnose af prostata-adenokarcinom plus > 50 % immunhistokemisk farvning for neuroendokrine markører (chromogranin, synaptophysin eller neuronspecifik enolase)
  • Udvikling af levermetastaser i fravær af PSA-progression som defineret af PCWG2
• Serumchromogranin A-niveau >5 x øvre normalgrænse og/eller serumneuronspecifik enolase (NSE) >2x øvre normalgrænse
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1 med PCWG2-modifikationer
• Patienter med rent småcellet neuroendokrint karcinom på histologi er ikke forpligtet til at have modtaget forudgående androgendeprivationsterapi (ADT) eller kastratniveauer af testosteron, men deres testosterontilstand bør opretholdes i hele undersøgelsens varighed. Andre patienter skal have kirurgisk eller igangværende kemisk kastration med baseline testosteronniveau <50ng/dL.
• Patienter, der er i stand til at blive far til børn, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode i hele forsøgets varighed og bør fortsætte med at bruge i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Forsøgspersoner skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 1 time efter administration af MLN8237.
• ANC > 1500/mm³, blodplader > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte ASCO-retningslinjer.
• Total bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) og SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5X ULN, hvis der er kendte levermetastaser, forudsat at bilirubin er normalt.
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Hvis kreatinin >1,5 x ULN, skal beregnet eller målt kreatininclearance være ≥ 40 ml/minut (Cockcroft-Gault).
• ECOG ydeevne status 0-2
• Estimeret forventet levetid > 3 måneder
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til 25 % af knoglemarven inden for 2 uger efter første dosis
• Resterende > Grad 2 toksicitet fra tidligere behandling skal være forsvundet med undtagelse af dem, der udtrykkeligt er beskrevet andetsteds i adgangskriterierne
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt.
• Krav til konstant administration af protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller pancreasenzymer. Intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt (se pkt. 5.5).
• Alvorlig eller ukontrolleret systemisk infektion
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
• Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler med 14 dage før indskrivning
• Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom vil sandsynligvis forstyrre deltagelse i denne kliniske undersøgelse.
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Aktuelt aktiv anden malignitet med undtagelse af kontrolleret ikke-melanom hudkræft. Patienter anses for IKKE at have "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har gennemført enhver nødvendig behandling og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald.
• Behandling med de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af MLN8237 og under undersøgelsen
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C. Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke.