Un essai de phase II du MLN8237 chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et neuroendocrine

Critère d'intégration:

• Carcinome métastatique de la prostate et au moins un des éléments suivants :

  • Diagnostic histologique du cancer de la prostate à petites cellules ou neuroendocrine
  • Diagnostic histologique de l'adénocarcinome de la prostate plus > 50 % de coloration immunohistochimique pour les marqueurs neuroendocriniens (chromogranine, synaptophysine ou énolase spécifique des neurones)
  • Développement de métastases hépatiques en l'absence de progression du PSA tel que défini par le PCWG2
• Niveau de chromogranine A sérique > 5 x limite supérieure de la normale et/ou énolase sérique spécifique des neurones (NSE) > 2 x limite supérieure de la normale
• Maladie mesurable par RECIST 1.1 avec modifications PCWG2
• Les patients atteints d'un carcinome neuroendocrine à petites cellules pur sur l'histologie ne sont pas tenus d'avoir reçu au préalable une thérapie de privation androgénique (ADT) ou de castrer des niveaux de testostérone, mais leur état de testostérone doit être maintenu pendant toute la durée de l'étude. D'autres patients doivent subir une castration chirurgicale ou chimique en cours, avec un taux de testostérone de base < 50 ng/dL.
• Les patients capables d'engendrer des enfants doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée de l'essai et doivent continuer à l'utiliser pendant 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets doivent être capables de prendre des médicaments par voie orale et de maintenir un jeûne au besoin pendant 2 heures avant et 1 heure après l'administration du MLN8237.
• ANC > 1500/mm³, plaquettes > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin de facteur de croissance myéloïde ou d'aide à la transfusion de plaquettes dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'ASCO.
• Bilirubine totale ≤ LSN, SGOT (AST) et SGPT (ALT) < 1,5 x LSN. L'AST et/ou l'ALT peuvent atteindre 5 X LSN en cas de métastases hépatiques connues, à condition que la bilirubine soit normale.
• Fonction rénale adéquate telle que définie par la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN. Si la créatinine > 1,5 x LSN, la clairance de la créatinine calculée ou mesurée doit être ≥ 40 ml/minute (Cockcroft-Gault).
• Statut de performance ECOG 0-2
• Espérance de vie estimée > 3 mois
• Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie à 25 % de la moelle osseuse dans les 2 semaines suivant la première dose
• La toxicité résiduelle > Grade 2 d'un traitement antérieur doit avoir disparu, à l'exception de celles explicitement décrites ailleurs dans les critères d'entrée
• Antécédents connus de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres affections pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, comme une maladie pulmonaire obstructive chronique grave ; besoin d'oxygène supplémentaire.
• Nécessité d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons, d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques. Les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées (voir rubrique 5.5)
• Infection systémique grave ou incontrôlée
• Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
• Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux 14 jours avant l'inscription
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave, y compris diabète non contrôlé, malabsorption, résection du pancréas ou de la partie supérieure de l'intestin grêle, besoin d'enzymes pancréatiques, toute affection susceptible de modifier l'absorption par l'intestin grêle de médicaments oraux ou anomalie de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associée à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude.
• Autre tumeur maligne actuellement active à l'exclusion du cancer de la peau non mélanique contrôlé. Les patients sont considérés comme NON atteints d'une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé tout traitement nécessaire et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %.
• Traitement avec les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampicine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose de MLN8237 et pendant l'étude
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C. Le test n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques ou de suspicion.