En fase II-studie av MLN8237 hos pasienter med metastatisk kastratresistent og nevroendokrin prostatakreft

Inklusjonskriterier:

• Metastatisk prostatakarsinom og minst ett av følgende:

  • Histologisk diagnose av småcellet eller nevroendokrin prostatakreft
  • Histologisk diagnose av prostataadenokarsinom pluss > 50 % immunhistokjemisk farging for nevroendokrine markører (kromogranin, synaptophysin eller nevronspesifikk enolase)
  • Utvikling av levermetastaser i fravær av PSA-progresjon som definert av PCWG2
• Serumkromogranin A-nivå >5 x øvre normalgrense og/eller serumneuronspesifikk enolase (NSE) >2x øvre normalgrense
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1 med PCWG2-modifikasjoner
• Pasienter med rent småcellet nevroendokrint karsinom på histologi er ikke pålagt å ha mottatt tidligere androgen deprivasjonsterapi (ADT) eller kastratnivåer av testosteron, men deres testosterontilstand bør opprettholdes så lenge studien varer. Andre pasienter må ha kirurgisk eller pågående kjemisk kastrering, med baseline testosteronnivå <50ng/dL.
• Pasienter som er i stand til å bli far til barn, må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode under forsøkets varighet og bør fortsette bruken i 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
• Forsøkspersonene må kunne ta orale medisiner og opprettholde en faste etter behov i 2 timer før og 1 time etter administrering av MLN8237.
• ANC > 1500/mm³, blodplater > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Verdier må oppnås uten behov for myeloide vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte ASCO-retningslinjer.
• Totalt bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) og SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være opptil 5X ULN hvis med kjente levermetastaser forutsatt at bilirubin er normalt.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Hvis kreatinin >1,5 x ULN, må beregnet eller målt kreatininclearance være ≥ 40 ml/minutt (Cockcroft-Gault).
• ECOG ytelsesstatus 0-2
• Estimert forventet levealder > 3 måneder
• Frivillig skriftlig informert samtykke før utførelse av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling til 25 % av benmargen innen 2 uker etter første dose
• Resterende > grad 2 toksisitet fra tidligere behandling må ha forsvunnet med unntak av de som er eksplisitt beskrevet andre steder i inngangskriteriene
• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen.
• Krav til konstant administrering av protonpumpehemmer, H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermitterende bruk av antacida eller H2-antagonister er tillatt (se pkt. 5.5)
• Alvorlig eller ukontrollert systemisk infeksjon
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
• Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner med 14 dager før innskrivning
• Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre deltakelse i denne kliniske studien.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• For tiden aktiv annen malignitet unntatt kontrollert ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses IKKE å ha "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført nødvendig behandling og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall.
• Behandling med de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose av MLN8237 og under studien
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke.