Испытание фазы II MLN8237 у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным и нейроэндокринным раком простаты

Критерии включения:

• Метастатическая карцинома предстательной железы и по крайней мере одно из следующего:

  • Гистологический диагноз мелкоклеточного или нейроэндокринного рака предстательной железы
  • Гистологический диагноз аденокарциномы предстательной железы плюс иммуногистохимическое окрашивание > 50 % на нейроэндокринные маркеры (хромогранин, синаптофизин или нейрон-специфическая энолаза)
  • Развитие метастазов в печени при отсутствии прогрессирования ПСА по определению PCWG2
• Уровень хромогранина А в сыворотке >5 раз выше верхней границы нормы и/или сывороточной нейронспецифической энолазы (NSE) >2 раза выше верхней границы нормы
• Измеряемое заболевание по RECIST 1.1 с модификациями PCWG2
• Пациенты с чистой мелкоклеточной нейроэндокринной карциномой при гистологическом исследовании не обязаны ранее получать андрогенную депривацию (ADT) или кастрировать уровни тестостерона, но их уровень тестостерона должен поддерживаться на протяжении всего исследования. Другим пациентам требуется хирургическая или постоянная химическая кастрация при исходном уровне тестостерона <50 нг/дл.
• Пациенты, способные стать отцами, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции на время исследования и должны продолжать использовать его в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты должны быть в состоянии принимать пероральные препараты и поддерживать голодание в течение 2 часов до и 1 часа после введения MLN8237.
• ANC > 1500/мм³, тромбоциты > 100 000/мм³, Hgb > 9 г/дл. Значения должны быть получены без поддержки миелоидного фактора роста или трансфузии тромбоцитов в течение 14 дней, однако в соответствии с опубликованными рекомендациями ASCO допускается использование фактора роста эритроцитов.
• Общий билирубин ≤ ВГН, SGOT (AST) и SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. АСТ и/или АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН при наличии известных метастазов в печень при условии, что билирубин в норме.
• Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН. Если креатинин >1,5 x ULN, расчетный или измеренный клиренс креатинина должен быть ≥ 40 мл/мин (Cockcroft-Gault).
• Состояние производительности ECOG 0-2
• Расчетная продолжительность жизни > 3 месяцев
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.

Критерий исключения:

• Лучевая терапия на 25% костного мозга в течение 2 недель после первой дозы
• Остаточная токсичность > 2 степени после предшествующего лечения должна быть устранена, за исключением случаев, явно описанных в других разделах критериев включения.
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде.
• Необходимость постоянного введения ингибитора протонной помпы, антагониста Н2 или ферментов поджелудочной железы. Допускается периодическое применение антацидов или антагонистов Н2 (см. раздел 5.5).
• Тяжелая или неконтролируемая системная инфекция
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Пациент получал другие исследуемые препараты за 14 дней до включения в исследование.
• Серьезное медицинское или психическое заболевание, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
• В настоящее время другие активные злокачественные новообразования, за исключением контролируемого немеланомного рака кожи. Считается, что пациенты НЕ имеют «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили любую необходимую терапию, и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%.
• Лечение фермент-индуцирующими противоэпилептическими препаратами фенитоином, карбамазепином или фенобарбиталом, или рифампином, рифабутином, рифапентином или зверобоем в течение 14 дней до первой дозы MLN8237 и во время исследования
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений.