Um estudo de fase II de MLN8237 em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração e neuroendócrino

Critério de inclusão:

• Carcinoma de próstata metastático e pelo menos um dos seguintes:

  • Diagnóstico histológico de câncer de próstata de pequenas células ou neuroendócrino
  • Diagnóstico histológico de adenocarcinoma de próstata mais > 50% de coloração imuno-histoquímica para marcadores neuroendócrinos (cromogranina, sinaptofisina ou enolase específica do neurônio)
  • Desenvolvimento de metástases hepáticas na ausência de progressão do PSA, conforme definido pelo PCWG2
• Nível sérico de cromogranina A > 5 x limite superior do normal e/ou enolase sérica específica do neurônio (NSE) > 2x limite superior do normal
• Doença mensurável por RECIST 1.1 com modificações do PCWG2
• Os pacientes com carcinoma neuroendócrino puro de pequenas células na histologia não precisam ter recebido terapia de privação androgênica (ADT) anterior ou níveis castrados de testosterona, mas seu estado de testosterona deve ser mantido durante o estudo. Outros pacientes são obrigados a passar por castração química cirúrgica ou contínua, com nível basal de testosterona <50ng/dL.
• Os pacientes capazes de gerar filhos devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e devem continuar usando por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Os indivíduos devem ser capazes de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração de MLN8237.
• CAN > 1500/mm³, plaquetas > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem a necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em 14 dias, no entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da ASCO.
• Bilirrubina total ≤ LSN, SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 1,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser até 5X LSN se com metástases hepáticas conhecidas desde que a bilirrubina seja normal.
• Função renal adequada definida pela creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN. Se a creatinina >1,5 x LSN, a depuração da creatinina calculada ou medida deve ser ≥ 40 mL/minuto (Cockcroft-Gault).
• Status de desempenho ECOG 0-2
• Expectativa de vida estimada > 3 meses
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

• Radioterapia em 25% da medula óssea dentro de 2 semanas após a primeira dose
• A toxicidade residual > Grau 2 do tratamento anterior deve ter sido resolvida, com exceção daquelas explicitamente descritas em outro lugar nos critérios de entrada
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar.
• Necessidade de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas. O uso intermitente de antiácidos ou antagonistas H2 é permitido (ver seção 5.5).
• Infecção sistêmica grave ou descontrolada
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
• O paciente recebeu outros medicamentos em investigação 14 dias antes da inscrição
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
• Outra malignidade atualmente ativa, excluindo câncer de pele não melanoma controlado. Os pacientes são considerados NÃO tendo malignidade "atualmente ativa" se concluíram qualquer terapia necessária e são considerados por seus médicos com menos de 30% de risco de recaída.
• Tratamento com drogas antiepilépticas indutoras de enzimas fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN8237 e durante o estudo
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.