Vandetanib en NSCLC avanzado con reordenamiento RET
Un estudio de fase II de vandetanib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con reordenamiento RET
El propósito de este estudio es investigar la eficacia y la seguridad de vandetanib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que albergan un reordenamiento del gen RET. En 2011, se descubrió un reordenamiento genético entre el gen RET y el gen KIF5B (fusión) en un paciente joven con cáncer de pulmón. Los siguientes estudios mostraron que este reordenamiento de genes era fundamental para la iniciación y el mantenimiento del tumor. Cabe destacar que las propiedades de crecimiento y señalización mediadas por KIF5B-RET disminuyeron después del tratamiento con vandetanib.
Hasta ahora, se conocían reordenamientos de RET en los cánceres de tiroides. Vandetanib, un inhibidor de múltiples cinasas con actividad anti-RET, es un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de adultos con cáncer de tiroides medular metastásico que no son elegibles para cirugía y que tienen una enfermedad progresiva o sintomática. Este estudio tuvo como objetivo examinar la eficacia y seguridad de este fármaco para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado que alberga reordenamiento RET.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los pacientes serán evaluados para confirmar la fusión RET en su tejido tumoral. La fusión de RET se probará mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) en el laboratorio central. El laboratorio central de este estudio es el departamento de patología del Hospital de la Universidad Nacional de Seúl (SNUH) y la muestra del tumor debe enviarse al departamento de patología del SNUH. Solo los pacientes cuyo tumor tiene una fusión del gen RET confirmada son elegibles para este estudio.
Los pacientes inscritos comenzarán con vandetanib una vez al día a 300 mg con un ciclo de 4 semanas. Los pacientes con insuficiencia renal (definidos como pacientes con aclaramiento de creatinina ≥30 a <50 ml/min en la selección) comenzarán el tratamiento con la dosis más baja de 200 mg. El tratamiento se continuará hasta la progresión, toxicidad inaceptable o hasta 1 año. Vandetanib se puede administrar después de 1 año a los pacientes que se benefician de vandetanib.
Durante la administración de vandetanib, se evaluarán los signos vitales, el examen físico, el estado funcional ECOG, la altura, el peso, las pruebas hematológicas y químicas, el ECG, los eventos adversos y los medicamentos concomitantes cada cuatro semanas (un ciclo, durante los primeros 6 meses) u ocho semanas (dos ciclos, de 6 meses a 1 año) y, si es necesario, también se realizará radiografía de tórax y prueba de embarazo. La TC para la evaluación del tumor se realizará una vez cada 8 semanas durante 1 año. Si se sospecha la progresión de la enfermedad, la prueba se puede realizar adicionalmente a discreción del investigador.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Seoul, Corea, república de, 110744
- Seoul National University Hospital
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Seoul, Corea, república de, 135710
- Samsung Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Prestación de consentimiento informado
- Mujer o hombre de 18 años o más
- CPCNP localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) confirmado histológicamente
- Fracaso después de la quimioterapia basada en platino
- Presencia de una fusión RET en un espécimen tumoral de NSCLC de archivo o recién adquirido (FISH debe realizar la fusión RET en el laboratorio central)
- Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
- Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil
- Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1
- Esperanza de vida > 12 semanas
- Capaz de tragar la medicación del estudio
- Si el sujeto está en curso de radioterapia, uno puede inscribirse después de la radioterapia.
Criterio de exclusión:
- Participación en la planificación/realización de este estudio
- Inscripción previa en el presente estudio
- Exposición previa a vandetanib
- Metástasis cerebrales inestables o compresión de la médula espinal que requiere tratamiento (Se pueden incluir los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que están en una dosis estable de esteroides)
- Cirugía mayor dentro de los 28 días antes de iniciar el tratamiento
- La última dosis de quimioterapia previa recibida menos de 28 días antes de comenzar el tratamiento
- Cualquier toxicidad crónica no resuelta mayor que CTCAE grado 2 de la terapia anticancerígena anterior
- Bilirrubina sérica superior a 1,5 veces el límite superior del rango de referencia (ULRR)
- Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP) superior a 2,5 x ULRR, o superior a 5,0 x ULRR si el investigador considera que está relacionada con metástasis hepáticas
- Aclaramiento de creatinina <30 ml/min (los pacientes con insuficiencia renal moderada definida como un aclaramiento de creatinina de detección de ≥30 a <50 ml/min comenzarán con vandetanib a una dosis reducida de 200 mg una vez al día y continuarán con esta dosis durante todo el estudio, a menos que se administren dosis adicionales). se requiere reducción)
- Desequilibrio electrolítico inaceptable (potasio <4,0 mmol/L a pesar de la suplementación, magnesio por debajo del rango normal a pesar de la suplementación, calcio evaluado mediante pruebas de suero estándar o ionizadas: calcio ionizado por debajo del rango normal o calcio sérico por encima del límite superior de grado I de CTCAE)
- Evento cardíaco significativo (p. infarto de miocardio), síndrome de vena cava superior, clasificación NYHA de cardiopatía ≥2 en las 12 semanas previas al inicio del tratamiento, o presencia de cardiopatía que, a juicio del investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular
- Antecedentes de arritmia ventricular, que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. (Se permiten pacientes con fibrilación auricular controlada con medicación)
- Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
- Antecedentes médicos anteriores o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa
- Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada
- Neoplasias malignas previas o actuales de otras histologías en los últimos 3 años. (Carcinoma de cuello uterino in situ, se permite excepcionalmente el carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel adecuadamente tratado)
- Síndrome de QT largo congénito
- Cualquier medicamento concomitante que se sepa que está asociado con Torsades de Pointes o potentes inductores de la función del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o cualquier medicamento prohibido
- Antecedentes de prolongación del intervalo QT asociada con otro medicamento que requirió la suspensión de ese medicamento
- Corrección de QTcB no medible o >480 ms en el ECG de detección
- Participación en un estudio clínico y/o recepción de un fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
- Solo mujeres - actualmente embarazadas o amamantando
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Brazo de tratamiento con vandetanib
Vandetanib 300 mg una vez al día por vía oral
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Los pacientes comenzarán con vandetanib una vez al día a 300 mg con un ciclo de 4 semanas.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: 1 año
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La ORR se evaluará a través del análisis de frecuencia con un intervalo de confianza del 95 %.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: 1 año
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Con respecto a los puntos finales de seguridad, todos los eventos adversos se calificarán individualmente según la versión 4.03 de CTCAE.
El número de participantes con eventos adversos se resumirá mediante estadísticas descriptivas.
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1 año
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 1 año
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La PFS se examinará con el método de Kaplan-Meier.
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1 año
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Tasa de control de enfermedades (DCR)
Periodo de tiempo: 1 año
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La DCR se evaluará a través del análisis de frecuencia con un intervalo de confianza del 95 %.
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1 año
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 2 años
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OS se examinará con el método de Kaplan-Meier.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ju YS, Lee WC, Shin JY, Lee S, Bleazard T, Won JK, Kim YT, Kim JI, Kang JH, Seo JS. A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 2012 Mar;22(3):436-45. doi: 10.1101/gr.133645.111. Epub 2011 Dec 22.
- Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, Suzuki R, Sakata S, Hatano S, Asaka R, Hamanaka W, Ninomiya H, Uehara H, Lim Choi Y, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Mano H, Ishikawa Y. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):378-81. doi: 10.1038/nm.2658.
- Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, Otto G, Parker A, Jarosz M, Curran JA, Balasubramanian S, Bloom T, Brennan KW, Donahue A, Downing SR, Frampton GM, Garcia L, Juhn F, Mitchell KC, White E, White J, Zwirko Z, Peretz T, Nechushtan H, Soussan-Gutman L, Kim J, Sasaki H, Kim HR, Park SI, Ercan D, Sheehan CE, Ross JS, Cronin MT, Janne PA, Stephens PJ. Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 2012 Feb 12;18(3):382-4. doi: 10.1038/nm.2673.
- Gautschi O, Zander T, Keller FA, Strobel K, Hirschmann A, Aebi S, Diebold J. A patient with lung adenocarcinoma and RET fusion treated with vandetanib. J Thorac Oncol. 2013 May;8(5):e43-4. doi: 10.1097/JTO.0b013e31828a4d07. No abstract available.
- Falchook GS, Ordonez NG, Bastida CC, Stephens PJ, Miller VA, Gaido L, Jackson T, Karp DD. Effect of the RET Inhibitor Vandetanib in a Patient With RET Fusion-Positive Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 May 20;34(15):e141-4. doi: 10.1200/JCO.2013.50.5016. Epub 2014 Nov 3. No abstract available.
- Lee SH, Lee JK, Ahn MJ, Kim DW, Sun JM, Keam B, Kim TM, Heo DS, Ahn JS, Choi YL, Min HS, Jeon YK, Park K. Vandetanib in pretreated patients with advanced non-small cell lung cancer-harboring RET rearrangement: a phase II clinical trial. Ann Oncol. 2017 Feb 1;28(2):292-297. doi: 10.1093/annonc/mdw559.
- Wu H, Shih JY, Yang JC. Rapid Response to Sunitinib in a Patient with Lung Adenocarcinoma Harboring KIF5B-RET Fusion Gene. J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):e95-e96. doi: 10.1097/JTO.0000000000000611. No abstract available.
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- 2013-09-089-01
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