Estudio de IPI-145 en combinación con rituximab o bendamustina/rituximab en neoplasias malignas hematológicas

Criterios de inclusión:

1. Fase de escalada de dosis

   Grupo 1 y Grupo 2: Limitado a sujetos diagnosticados con LNH de células B positivas para CD-20 de bajo grado con al menos un tratamiento anticancerígeno previo.

2. Fase de expansión de dosis

   Brazo 1 Cohorte A: Limitado a sujetos con LLC CD-20 positivo con al menos un tratamiento anticancerígeno previo.

   Brazo 1 Cohorte B: Limitado a sujetos con diagnóstico de LNH positivo para CD-20 con al menos un tratamiento anticancerígeno previo.

   Brazo 2 Cohorte A: Limitado a sujetos con LLC CD-20 positivo con al menos un tratamiento anticancerígeno previo.

   Brazo 2 Cohorte B: Limitado a sujetos con diagnóstico de LNH positivo para CD-20 con al menos un tratamiento anticancerígeno previo.

3. Requisito del estado de la enfermedad:

   • Sujetos de LLC: enfermedad sintomática que requiere tratamiento;
   • Sujetos con LNH indolente: enfermedad sintomática que requiere tratamiento según el criterio clínico del investigador;
   • Otros sujetos de linfoma: enfermedad que requiere tratamiento a juicio del investigador.
4. Puntuación de estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤2.
5. El sujeto debe tener una enfermedad medible utilizando los criterios de respuesta específicos de la enfermedad para NHL o CLL
6. Edad ≥ 18 años.
7. El sujeto se ha recuperado de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas anteriores, con la excepción de la alopecia y las funciones de la médula ósea y los órganos.

8. Función adecuada del sistema de órganos ≤2 semanas antes del día 1, definida de la siguiente manera:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 109/L a menos que esté relacionado con CLL subyacente o compromiso de la médula ósea indolente del NHL, y luego se permite un ANC ≥500 x 109/L.
   • Plaquetas ≥100 x 109/L a menos que estén relacionadas con CLL subyacente o compromiso de la médula ósea indolente del NHL, y luego se permiten plaquetas ≥75 x 109/L.
   • Los sujetos que reciben IPI-145 más rituximab con compromiso de la médula ósea pueden inscribirse con plaquetas ≥40 x 109/L.
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤1,5 ​​x LSN y bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN) (excepto para sujetos con enfermedad de Gilbert)
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
9. Esperanza de vida de ≥12 semanas.
10. Las mujeres en edad fértil (WCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
11. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (TPH).
2. Trasplante autólogo previo o radioinmunoterapia ≤ 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
3. El sujeto tiene un linfoma de alto grado como el de Burkitt, linfoma linfoblástico o linfoma de células pequeñas no escindidas. Los sujetos con linfoma de grado intermedio (como el linfoma difuso de células B grandes) son elegibles.
4. Los sujetos con linfoma difuso de células B no deben ser elegibles para un trasplante de médula ósea (BMT) autólogo o deben haber recaído después de un BMT autólogo.
5. Más de tres regímenes previos de quimioterapia citotóxica para sujetos tratados en el brazo que contenía bendamustina.
6. Sujetos que hayan tenido una reacción alérgica o anafiláctica grave a cualquier anticuerpo monoclonal murino o humanizado.
7. Quimioterapia, terapia inmunosupresora contra el cáncer, factores de crecimiento (excepto eritropoyetina), radioterapia (distinta de la irradiación de todo el cerebro [WBI]), cirugía o terapia ablativa o medicamentos/dispositivos en investigación ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
8. Los sujetos que reciben altas dosis de corticosteroides deben haber disminuido gradualmente a una dosis estable al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
9. Inhibidor de la tirosina cinasa en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
10. Sujetos con leucemia leptomeníngea manifiesta o linfoma del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos deben estar libres de enfermedad del SNC durante un mínimo de 2 meses. Los sujetos con síntomas de enfermedad del SNC deben tener una punción lumbar diagnóstica negativa antes de la inscripción en el estudio.
11. Sujetos con antecedentes de accidente cerebrovascular, angina inestable, infarto de miocardio o arritmia ventricular que requieran medicación o control mecánico en los últimos 6 meses.
12. QTcF basal >480 ms. Nota: Este criterio no se aplica a sujetos con bloqueo de rama izquierda.

13. Sujetos que hayan tenido un evento tromboembólico venoso que requiera anticoagulación y que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

    • Ha estado en una dosis estable de anticoagulación durante <1 mes.
    • Haber tenido hemorragias de grado 2, 3 o 4 en los últimos 30 días.
    • Están experimentando síntomas continuos de su evento tromboembólico venoso.
14. Sujetos con antecedentes de enfermedad hepática como resultado del abuso de alcohol, hepatitis crónica u otra enfermedad hepática crónica (que no sea enfermedad metastásica en el hígado).
15. Se excluyen los sujetos con HBsAg, HBcAb o HCV positivos.
16. Sujetos con antecedentes de tuberculosis en los dos años anteriores.
17. Cirugía previa que afecte la absorción del fármaco o cualquier disfunción gastrointestinal que pueda alterar la absorción del fármaco.
18. Sujetos con hipersensibilidad conocida a bendamustina o rituximab.
19. Presencia de infección activa dentro de las 72 horas posteriores al tratamiento. Los sujetos con uso continuo de antibióticos profilácticos son elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa y el antibiótico no esté incluido en la lista de medicamentos prohibidos.
20. Diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
21. Administración concomitante de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A.
22. Mujeres embarazadas o lactantes.
23. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
24. Condición concurrente que, en opinión del investigador, pondría en peligro el cumplimiento del protocolo o impartiría un riesgo excesivo asociado con la participación en el estudio que haría inapropiado que el sujeto se inscribiera.
25. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento descritos en el protocolo.