Studio dell'IPI-145 in combinazione con Rituximab o Bendamustine/Rituximab nelle neoplasie ematologiche

Criterio di inclusione:

1. Fase di escalation della dose

   Braccio 1 e Braccio 2: limitato ai soggetti con diagnosi di NHL a cellule B positivo per CD-20 di basso grado con almeno un precedente trattamento antitumorale.

2. Fase di espansione della dose

   Braccio 1 Coorte A: limitato a soggetti con LLC positiva per CD-20 con almeno un precedente trattamento antitumorale.

   Braccio 1 Coorte B: limitato a soggetti con diagnosi di NHL CD-20 positivo con almeno un precedente trattamento antitumorale.

   Braccio 2 Coorte A: limitato a soggetti con LLC positiva per CD-20 con almeno un precedente trattamento antitumorale.

   Braccio 2 Coorte B: limitato a soggetti con diagnosi di NHL CD-20 positivo con almeno un precedente trattamento antitumorale.

3. Requisito dello stato di malattia:

   • Soggetti LLC: malattia sintomatica che richiede un trattamento;
   • Soggetti con NHL indolente: malattia sintomatica che richiede trattamento secondo il giudizio clinico dello sperimentatore;
   • Altri soggetti con linfoma: malattia che richiede trattamento secondo il giudizio dello sperimentatore.
4. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
5. - Il soggetto deve avere una malattia misurabile utilizzando i criteri di risposta specifici della malattia per NHL o CLL
6. Età ≥ 18 anni.
7. Il soggetto si è ripreso da tutte le tossicità clinicamente significative correlate a precedenti terapie antineoplastiche ad eccezione dell'alopecia e delle funzioni del midollo osseo e degli organi.

8. Adeguata funzionalità del sistema degli organi ≤2 settimane prima del Giorno 1, definita come segue:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L a meno che non sia correlata a CLL sottostante o coinvolgimento indolente del midollo osseo di NHL, e quindi ANC ≥500 x 109/L consentita.
   • Piastrine ≥100 x 109/L a meno che non siano correlate a LLC sottostante o NHL indolente coinvolgimento del midollo osseo, e quindi piastrine ≥75 x 109/L consentite.
   • I soggetti che ricevono IPI-145 più rituximab con coinvolgimento del midollo osseo possono arruolarsi con piastrine ≥40 x 109/L.
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤1,5 ​​x ULN e bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei soggetti con malattia di Gilbert)
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN
9. Aspettativa di vita ≥12 settimane.
10. Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
11. Capacità di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT).
2. - Precedente trapianto autologo o radioimmunoterapia ≤6 mesi prima della prima dose del trattamento di prova.
3. Il soggetto ha un linfoma di alto grado come il linfoma di Burkitt, linfoblastico o a piccole cellule non scisse. Sono ammissibili i soggetti con linfoma di grado intermedio (come il linfoma diffuso a grandi cellule B).
4. I soggetti con linfoma diffuso a cellule B non devono essere idonei al trapianto autologo di midollo osseo (BMT) o recidivati ​​dopo BMT autologo.
5. Più di tre precedenti regimi chemioterapici citotossici per soggetti trattati sul braccio contenente bendamustina.
6. Soggetti che hanno avuto una grave reazione allergica o anafilattica a qualsiasi anticorpo monoclonale umanizzato o murino.
7. Chemioterapia, terapia immunosoppressiva antitumorale, fattori di crescita (tranne l'eritropoietina), radioterapia (diversa dall'irradiazione dell'intero cervello [WBI]), chirurgia o terapia ablativa o farmaci/dispositivi sperimentali ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
8. I soggetti che ricevono alte dosi di corticosteroidi devono essere stati ridotti gradualmente a una dose stabile almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
9. Inibitore della tirosina chinasi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
10. Soggetti con leucemia leptomeningea conclamata o linfoma del sistema nervoso centrale (SNC). I soggetti devono essere liberi da malattia del sistema nervoso centrale per un minimo di 2 mesi. I soggetti con sintomi di malattia del SNC devono avere una puntura lombare diagnostica negativa prima dell'arruolamento nello studio.
11. Soggetti con una storia di ictus, angina instabile, infarto del miocardio o aritmia ventricolare che richiedono farmaci o controllo meccanico negli ultimi 6 mesi.
12. QTcF basale >480 ms. Nota: questo criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca sinistra.

13. Soggetti che hanno avuto un evento tromboembolico venoso che richiede anticoagulazione e che soddisfano uno dei seguenti criteri:

    • Hanno assunto una dose stabile di anticoagulanti per <1 mese.
    • Ha avuto un'emorragia di grado 2, 3 o 4 negli ultimi 30 giorni.
    • Stanno vivendo sintomi continui per il loro evento tromboembolico venoso.
14. Soggetti con una storia di malattia epatica a seguito di abuso di alcol, epatite cronica o altra malattia epatica cronica (diversa dalla malattia metastatica al fegato).
15. Sono esclusi i soggetti con HBsAg, HBcAb o HCV positivi.
16. Soggetti con una storia di tubercolosi nei due anni precedenti.
17. Precedenti interventi chirurgici che interessano l'assorbimento del farmaco o qualsiasi disfunzione gastrointestinale che potrebbe alterare l'assorbimento del farmaco.
18. Soggetti con nota ipersensibilità alla bendamustina o al rituximab.
19. Presenza di infezione attiva entro 72 ore dal trattamento. I soggetti con uso continuativo di antibiotici profilattici sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva e l'antibiotico non sia incluso nell'elenco dei farmaci proibiti.
20. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
21. Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti o moderati inibitori o induttori del CYP3A.
22. Donne in gravidanza o in allattamento.
23. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
24. Condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo o comporterebbe un rischio eccessivo associato alla partecipazione allo studio che renderebbe inappropriato l'arruolamento del soggetto.
25. Incapacità o riluttanza a rispettare le procedure di studio e/o di follow-up delineate nel protocollo.