Étude de l'IPI-145 en association avec le rituximab ou la bendamustine/rituximab dans les hémopathies malignes

Critère d'intégration:

1. Phase d'escalade de dose

   Bras 1 et Bras 2 : Limité aux sujets diagnostiqués avec un LNH à cellules B CD-20 positif de bas grade avec au moins un traitement anticancéreux antérieur.

2. Phase d'expansion de la dose

   Bras 1 Cohorte A : Limité aux sujets atteints de LLC CD-20 positive avec au moins un traitement anticancéreux antérieur.

   Bras 1 Cohorte B : Limité aux sujets ayant un diagnostic de LNH CD-20 positif avec au moins un traitement anticancéreux antérieur.

   Bras 2 Cohorte A : Limité aux sujets atteints de LLC CD-20 positive avec au moins un traitement anticancéreux antérieur.

   Bras 2 Cohorte B : Limité aux sujets ayant un diagnostic de LNH CD-20 positif avec au moins un traitement anticancéreux antérieur.

3. Exigence relative au statut de la maladie :

   • Sujets LLC : maladie symptomatique nécessitant un traitement ;
   • Sujets LNH indolents : maladie symptomatique nécessitant un traitement selon le jugement clinique de l'investigateur ;
   • Autres sujets atteints de lymphome : maladie nécessitant un traitement selon le jugement de l'investigateur.
4. Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Le sujet doit avoir une maladie mesurable en utilisant les critères de réponse spécifiques à la maladie pour le LNH ou la LLC
6. Âge ≥ 18 ans.
7. Le sujet s'est rétabli de toutes les toxicités cliniquement significatives liées aux traitements antinéoplasiques antérieurs, à l'exception de l'alopécie et des fonctions de la moelle osseuse et des organes.

8. Fonction adéquate du système organique ≤ 2 semaines avant le jour 1, définie comme suit :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L, sauf en cas de lien avec une LLC sous-jacente ou une atteinte de la moelle osseuse du LNH indolent, puis ANC ≥ 500 x 109/L autorisé.
   • Plaquettes ≥100 x 109/L sauf si elles sont liées à une LLC sous-jacente ou à une atteinte médullaire du LNH indolent, puis plaquettes ≥75 x 109/L autorisées.
   • Les sujets recevant IPI-145 plus rituximab avec atteinte de la moelle osseuse peuvent s'inscrire avec des plaquettes ≥ 40 x 109/L.
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 x LSN et bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert)
   • Créatinine sérique ≤1,5 ​​x LSN
9. Espérance de vie ≥12 semaines.
10. Les femmes en âge de procréer (WCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
11. Capacité à comprendre la nature de cette étude et à donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).
2. Transplantation autologue antérieure ou radioimmunothérapie ≤ 6 mois avant la première dose du traitement d'essai.
3. Le sujet a un lymphome de haut grade tel que les lymphomes de Burkitt, lymphoblastiques ou à petites cellules non clivées. Les sujets atteints d'un lymphome de grade intermédiaire (tel qu'un lymphome diffus à grandes cellules B) sont éligibles.
4. Les sujets atteints d'un lymphome diffus à cellules B doivent soit ne pas être éligibles à une greffe de moelle osseuse autologue (GMO), soit avoir rechuté après une GMO autologue.
5. Plus de trois schémas de chimiothérapie cytotoxique antérieurs pour des sujets traités sur le bras contenant de la bendamustine.
6. - Sujets ayant eu une réaction allergique ou anaphylactique sévère à des anticorps monoclonaux humanisés ou murins.
7. Chimiothérapie, thérapie immunosuppressive anticancéreuse, facteurs de croissance (sauf l'érythropoïétine), radiothérapie (autre que l'irradiation du cerveau entier [WBI]), chirurgie ou thérapie ablative ou médicaments/dispositifs expérimentaux ≤ 28 jours avant la première dose du traitement d'essai.
8. Les sujets recevant de fortes doses de corticostéroïdes doivent avoir été ramenés à une dose stable au moins 7 jours avant la première dose du traitement d'essai.
9. Inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
10. Sujets atteints de leucémie leptoméningée manifeste ou de lymphome du système nerveux central (SNC). Les sujets doivent être exempts de maladie du SNC pendant au moins 2 mois. Les sujets présentant des symptômes de maladie du SNC doivent avoir une ponction lombaire diagnostique négative avant l'inscription à l'étude.
11. - Sujets ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments ou un contrôle mécanique au cours des 6 derniers mois.
12. QTcF de base > 480 ms. Remarque : Ce critère ne s'applique pas aux sujets présentant un bloc de branche gauche.

13. Sujets qui ont eu un événement thromboembolique veineux nécessitant une anticoagulation et qui répondent à l'un des critères suivants :

    • Avoir reçu une dose stable d'anticoagulation pendant <1 mois.
    • Avoir eu une hémorragie de grade 2, 3 ou 4 au cours des 30 derniers jours.
    • Présentent des symptômes continus pour leur événement thromboembolique veineux.
14. Sujets ayant des antécédents de maladie du foie résultant d'un abus d'alcool, d'une hépatite chronique ou d'une autre maladie chronique du foie (autre qu'une maladie métastatique du foie).
15. Les sujets avec HBsAg, HBcAb ou HCV positifs sont exclus.
16. Sujets ayant des antécédents de tuberculose au cours des deux années précédentes.
17. Chirurgie antérieure affectant l'absorption du médicament ou tout dysfonctionnement gastro-intestinal susceptible d'altérer l'absorption du médicament.
18. Sujets présentant une hypersensibilité connue à la bendamustine ou au rituximab.
19. Présence d'une infection active dans les 72 heures suivant le traitement. Les sujets utilisant des antibiotiques prophylactiques en cours sont éligibles tant qu'il n'y a aucune preuve d'infection active et que l'antibiotique ne figure pas sur la liste des médicaments interdits.
20. Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
21. Administration concomitante de médicaments ou d'aliments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A.
22. Femmes enceintes ou allaitantes.
23. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.
24. Condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait le respect du protocole ou conférerait un risque excessif associé à la participation à l'étude qui rendrait inappropriée l'inscription du sujet.
25. Incapacité ou refus de se conformer aux procédures d'étude et / ou de suivi décrites dans le protocole.