Estudo de IPI-145 em Combinação com Rituximabe ou Bendamustina/Rituximabe em Malignidades Hematológicas

Critério de inclusão:

1. Fase de Escalonamento de Dose

   Braço 1 e Braço 2: Limitado a indivíduos diagnosticados com LNH de células B CD-20 positivo de baixo grau com pelo menos um tratamento anticancerígeno anterior.

2. Fase de expansão da dose

   Braço 1 Coorte A: Limitado a indivíduos com CD-20 positivo CLL com pelo menos um tratamento anticancerígeno anterior.

   Braço 1 Coorte B: Limitado a indivíduos com diagnóstico de LNH positivo para CD-20 com pelo menos um tratamento anticancerígeno anterior.

   Braço 2 Coorte A: Limitado a indivíduos com CD-20 positivo CLL com pelo menos um tratamento anticancerígeno anterior.

   Braço 2 Coorte B: Limitado a indivíduos com diagnóstico de LNH positivo para CD-20 com pelo menos um tratamento anticancerígeno anterior.

3. Requisito de status de doença:

   • Indivíduos com LLC: doença sintomática que requer tratamento;
   • Indivíduos indolentes com LNH: doença sintomática que requer tratamento de acordo com o julgamento clínico do investigador;
   • Outros indivíduos com linfoma: doença que requer tratamento de acordo com o julgamento do investigador.
4. Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤2.
5. O indivíduo deve ter doença mensurável usando os critérios de resposta específicos da doença para NHL ou LLC
6. Idade ≥ 18 anos.
7. O sujeito se recuperou de todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas a terapias antineoplásicas anteriores, com exceção de alopecia e medula óssea e funções de órgãos.

8. Função adequada do sistema de órgãos ≤ 2 semanas antes do Dia 1, definida da seguinte forma:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L, a menos que relacionada a LLC subjacente ou envolvimento indolente da medula óssea por LNH, e então ANC ≥500 x 109/L permitido.
   • Plaquetas ≥100 x 109/L, a menos que relacionadas a LLC subjacente ou envolvimento indolente da medula óssea com LNH, e então plaquetas ≥75 x 109/L são permitidas.
   • Indivíduos recebendo IPI-145 mais rituximabe com envolvimento da medula óssea podem se inscrever com plaquetas ≥40 x 109/L.
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤1,5 ​​x LSN e bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) (exceto para indivíduos com doença de Gilbert)
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN
9. Expectativa de vida de ≥12 semanas.
10. As mulheres em idade fértil (WCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
11. Capacidade de entender a natureza deste estudo e dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
2. Transplante autólogo prévio ou radioimunoterapia ≤ 6 meses antes da primeira dose do tratamento experimental.
3. O indivíduo tem um linfoma de alto grau, como linfoma de Burkitt, linfoblástico ou pequenas células não clivadas. Indivíduos com linfoma de grau intermediário (como linfoma difuso de grandes células B) são elegíveis.
4. Indivíduos com linfoma difuso de células B não devem ser elegíveis para transplante autólogo de medula óssea (BMT) ou recidivam após TMO autólogo.
5. Mais de três regimes anteriores de quimioterapia citotóxica para indivíduos tratados no braço contendo bendamustina.
6. Indivíduos que tiveram uma reação alérgica ou anafilática grave a qualquer anticorpo monoclonal humanizado ou murino.
7. Quimioterapia, terapia imunossupressora do câncer, fatores de crescimento (exceto eritropoetina), radioterapia (exceto irradiação cerebral total [WBI]), cirurgia ou terapia ablativa ou medicamentos/dispositivos em investigação ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
8. Indivíduos recebendo altas doses de corticosteróides devem ter sido reduzidos para uma dose estável pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
9. Inibidor de tirosina quinase dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
10. Indivíduos com leucemia leptomeníngea evidente ou linfoma do sistema nervoso central (SNC). Os indivíduos devem estar livres de doença do SNC por um período mínimo de 2 meses. Indivíduos com sintomas de doença do SNC devem ter uma punção lombar diagnóstica negativa antes da inscrição no estudo.
11. Indivíduos com histórico de acidente vascular cerebral, angina instável, infarto do miocárdio ou arritmia ventricular que necessitem de medicação ou controle mecânico nos últimos 6 meses.
12. Linha de base QTcF >480 ms. Nota: Este critério não se aplica a indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo.

13. Indivíduos que tiveram um evento tromboembólico venoso que requer anticoagulação e que atendem a qualquer um dos seguintes critérios:

    • Estiver em uma dose estável de anticoagulação por <1 mês.
    • Tiveram hemorragias de Grau 2, 3 ou 4 nos últimos 30 dias.
    • Estão apresentando sintomas contínuos de seu evento tromboembólico venoso.
14. Indivíduos com histórico de doença hepática como resultado de abuso de álcool, hepatite crônica ou outra doença hepática crônica (exceto doença metastática para o fígado).
15. Indivíduos com HBsAg, HBcAb ou HCV positivos são excluídos.
16. Indivíduos com história de tuberculose nos últimos dois anos.
17. Cirurgia prévia que afete a absorção do medicamento ou qualquer disfunção gastrointestinal que possa alterar a absorção do medicamento.
18. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida à bendamustina ou rituximabe.
19. Presença de infecção ativa dentro de 72 horas de tratamento. Indivíduos com uso contínuo de antibióticos profiláticos são elegíveis, desde que não haja evidência de infecção ativa e o antibiótico não esteja incluído na lista de medicamentos proibidos.
20. Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
21. Administração concomitante de medicamentos ou alimentos que são inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A.
22. Mulheres grávidas ou lactantes.
23. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.
24. Condição concomitante que, na opinião do investigador, prejudicaria a conformidade com o protocolo ou transmitiria risco excessivo associado à participação no estudo, tornando-a inapropriada para o sujeito ser inscrito.
25. Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento descritos no protocolo.