Estudio piloto de estimulación cerebral profunda para la anorexia nerviosa grave

Nuestra hipótesis, basada en investigaciones previas, es que la DBS en el núcleo accumbens tendrá efectos neurales y sintomáticos beneficiosos en la anorexia nerviosa grave.

Como prueba de esta hipótesis, y para evaluar la aceptabilidad y las cuestiones éticas, nuestro objetivo es estudiar inicialmente hasta 10 pacientes.

Este estudio puede proporcionar información clínica y científica importante para contribuir a estudios más amplios.

RESUMEN DEL DISEÑO El diseño consistirá en una serie de casos de 10 pacientes con medidas repetidas. Los individuos tendrán entre 20 y 65 años de edad con al menos 7 años de historia de AN grave resistente al tratamiento, que darán su pleno consentimiento y estarán motivados para recuperarse.

Los pacientes serán seleccionados en base a criterios de idoneidad específicos. Se necesita un diseño de estudio de serie de casos pequeños ya que se trata de una estrategia novedosa e invasiva, y se requiere más información sobre la aceptabilidad, la viabilidad y los procesos neuronales involucrados para informar estudios más extensos. Esto se puede obtener de manera óptima mediante un estudio detallado inicial de un pequeño número de pacientes. Como es probable que haya cierta heterogeneidad en la respuesta, según lo aconsejado por nuestro revisor externo, el profesor Walter Kaye, nuestro objetivo es estudiar 10 pacientes.

La intervención será una estimulación cerebral profunda bilateral dirigida al núcleo accumbens con estimulación en el brazo anterior ventral de la cápsula interna. Después de DBS, cada paciente será seguido cada mes semanas durante 13 meses.

Primero, después del reclutamiento, habrá un período preoperatorio de 2 meses de examen preoperatorio exhaustivo de cuestiones éticas que incluye entrevistas cualitativas y semiestructuradas (MacCATCR (Herramienta de evaluación de competencias de MacArthur para la investigación clínica)) para evaluar la competencia y un investigador independiente completará el consentimiento informado. con experiencia en temas éticos en AN (Jacinta Tan).

Los participantes del estudio tendrán entonces la evaluación inicial de la investigación y serán revisados ​​cada mes en clínicas conjuntas de psiquiatría y neurocirugía de trastornos alimentarios. En el mes 10 habrá dos períodos de 2 semanas asignados al azar de estimulación activa o simulada.

las evaluaciones mensuales incluirán: • IMC • Entrevistas semiestructuradas: Trastorno alimentario Examen de trastorno alimentario (EDE)

• Escala de trastornos alimentarios de Yale Brown Cornell (YBCEDS)
• Comorbilidad calificada por el observador (SCID/Escala de calificación de depresión de Hamilton)
• Tareas conductuales informatizadas: tareas de formación de hábitos de recompensa alimentaria (tarea de preferencia alimentaria de Leeds-Oxford)
• Horarios de autoinforme: Cuestionario EDE, deterioro funcional (CIA), escala de calidad de vida (WHOQUALBREF); escala de dependencia del hambre, Inventario de Depresión de Beck (BDI, Beck et al. 1961), el Inventario de Ansiedad Rasgo Estatal (Spielberger, 1998), la escala de placer de Snaith-Hamilton (SHAPS, Snaith et al. 1995) y la Escala de Respuesta Rumiativa para Comer Trastornos (RRSED). Las imágenes preoperatorias incluirán fMRI y MEG. Las imágenes postoperatorias incluirán 3 escaneos MEG, dos en el mes 10 y al final del estudio, 15 meses.

DETALLES DE LA METODOLOGÍA:

Selección y contratación de sujetos:

Se elaborará una lista de pacientes elegibles, que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión, en discusión con los médicos especialistas en servicios de trastornos alimentarios. Los pacientes se clasificarán en orden de idoneidad de acuerdo con criterios de idoneidad específicos:

i. Gravedad e intractiblilidad de la anorexia nerviosa ii. Anorexia nerviosa restrictiva - sin atracones/purgas iii. Ausencia de depresión comórbida grave actual o autoagresión iv. Idealmente sin medicación psicotrópica o con una mínima cantidad v. Sin antecedentes recientes de tratamiento obligatorio (es decir, en el último año) vi. Ha probado las opciones de tratamiento existentes sin éxito vii. Nunca ha tenido periodos de remisión completa viii. Intensidad del deseo de recuperarse ix. Buena función intelectual y educación: bien capaz de comprender los hechos de la intervención (p. antecedentes de salud, educación universitaria) x. Función social y ocupacional deficiente, altos niveles de angustia: no funcionar bien, tener una mala calidad de vida.

A los pacientes mejor clasificados se les preguntará si aceptan recibir información sobre el proyecto. Si están interesados, el Dr. Park se acercará a ellos con información sobre el proyecto, les dará una hoja de información y la oportunidad de hablar con los miembros de la familia. Si siguen interesados, se les ofrecerá la oportunidad de reunirse con el Dr. Park y el profesor Aziz, para obtener más información y responder preguntas, e involucrar a su familia si así lo desean. Después de esto, el Dr. Park los revisará una semana después y, por lo tanto, les dará hasta una semana para decidir si les gustaría participar. El Dr. Park tomará el consentimiento para participar en el proyecto y puede retirarlo libremente en cualquier momento sin afectar su atención clínica habitual. A lo largo del estudio, los pacientes recibirán un tratamiento de apoyo como de costumbre por parte del equipo clínico, que será independiente del equipo de investigación, y se aclarará que pueden optar por no participar en el estudio en cualquier momento sin tener que dar explicaciones.

Si el paciente da su consentimiento para participar, se le realizarán evaluaciones preoperatorias en el Departamento de Investigación de la Universidad del hospital de Warneford:

I: FASE PREOPERATORIA: 2 meses

1. Valoración inicial con el equipo de Investigación. IMC: talla y peso Entrevistas semiestructuradas de Trastorno alimentario y comorbilidad: EDE, SCID, escala Yale-Brown-Obsessive Compulsive (YBOCS); Cuestionarios autoinformados como los anteriores que indexan el estado de ánimo y la calidad de vida. Tareas computarizadas de comportamiento: Leeds-Oxford tarea de preferencia alimentaria, tarea de formación de hábitos
2. Medidas de autoinforme semanales de los síntomas realizadas en el hogar, semanalmente (5 minutos) utilizando el sistema de autocontrol en línea 'True Colours' iniciado en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Oxford, adaptado para los trastornos alimentarios por el Dr. Park, incluida la escala de calificación breve OXBREAD. http://oxtext.psych.ox.ac.uk/true-colours. Este sistema de autoinforme continuará desde el ingreso hasta el final del estudio. Estos cronogramas de autoinforme se complementarán con breves revisiones semanales en línea cara a cara por skype o cara a cara con el objetivo de ofrecer a los participantes el máximo apoyo y seguimiento.

3. Batería de evaluación neuropsicológica, duración aproximada de 1 hora: (Las evaluaciones neuropsicológicas son rutinarias para todas las operaciones de DBS realizadas en Oxford).

   • Subpruebas WAIS IV: Vocabulario, Razonamiento matricial, Rango de dígitos, Codificación (Wechsler 2008): Medidas de habilidades intelectuales generales que se necesitan para dar sentido al desempeño en otros dominios cognitivos.

   • Batería de procesamiento de información y memoria BIRT: tarea de aprendizaje de listas. Medida de referencia de la memoria verbal y el aprendizaje (Coughlan, Oddly y Crawford, 2007).

   • Fluidez verbal. Medida de referencia de fluidez fonémica y semántica (Spreen y Strauss 1998).

   • CANTAB: subpruebas IED y SWM: evalúan las facultades ejecutivas, como el cambio de escenario y la memoria de trabajo espacial (Robbins, James, Owen, Sahakian, McInnes & Rabbitt, 1994)

4. Evaluación de la capacidad preoperatoria Una vez que se identifica y da su consentimiento a cada paciente adecuado, la Dra. Jacinta Tan entrevistará al paciente de forma independiente para realizar una evaluación MacCAT-CR completa más una entrevista en profundidad para explorar la experiencia del tratamiento del paciente, la justificación de la participación y las motivaciones para participar en investigación desde la perspectiva de los participantes, para asegurar un alto nivel de capacidad, voluntariedad y consentimiento informado.

   Se espera que la evaluación tome de 2,5 a 3 horas y se puede realizar en secciones si el paciente se cansa. Será grabado en cinta y transcrito. Jacinta calificará el MacCAT-CR y un observador independiente también calificará el MacCAT-CR. Ambos también proporcionarán evaluaciones globales de la capacidad para dar su consentimiento para la investigación. La Dra. Tan proporcionará un informe detallado de la entrevista y su evaluación de la aceptabilidad ética de la participación de esa persona. Si decide que el paciente no es adecuado, el proceso se repetirá con la siguiente persona de la lista que esté de acuerdo.

5. Neuroimagen:

Preoperatoriamente el paciente tendrá:

una resonancia magnética de todo el cerebro que incluye T1, T2, secuencias de recuperación de inversión y resonancia magnética funcional en estado de reposo y basada en tareas utilizando nuestra tarea de recompensa de alimentos: estas exploraciones se realizarán en el Hospital John Radcliffe, Oxford; duración total 1 hora.

una exploración MEG de todo el cerebro: estado de reposo y tarea de recompensa alimentaria basada en tareas, que se realizará en el Warneford Hospital, Oxford, con una duración de 30 minutos.

Optimización médica: los pacientes tendrán normalización de electrolitos y ECG antes de ser considerados aptos para la operación. Necesitarán tener un IMC > 13.

II FASE OPERATIVA: Mes 2.

La operación DBS requerirá hasta 4 días de hospitalización en el Hospital John Radcliffe. El día de la cirugía, se anestesiará al paciente y se fijará el anillo base al cráneo y se realizará una tomografía computarizada con un localizador fijado al anillo. Luego, el paciente será trasladado al quirófano y se limpiará el cuero cabelludo.

Al fusionar la resonancia magnética estructural con la tomografía computarizada estereotáctica, se calculará la trayectoria para implantar electrodos en el núcleo accumbens bilateralmente. Luego, a través de incisiones bilaterales en el cuero cabelludo y una perforación craneal con broca helicoidal, se pasarán electrodos cerebrales profundos al objetivo bilateralmente y se fijarán al cráneo con miniplacas de titanio. Luego se cerrará el cuero cabelludo y se repetirá la tomografía computarizada estereotáctica para confirmar la colocación de los electrodos.

Una vez hecho esto, de vuelta en el quirófano, los electrodos se conectarán a cables de extensión que luego se pasarán de forma subcutánea por un lado de la cabeza, detrás de la oreja a una bolsa subcutánea debajo de la clavícula y se conectarán a un marcapasos recargable y todas las heridas cerradas. Las grabaciones de video se utilizan como parte del proceso de evaluación durante la implantación de rutina de los cables DBS, ya sea que participen en un estudio o no y, por lo tanto, se consideran parte del procedimiento operativo estándar. Se evaluarán como parte del estudio para medir la respuesta a DBS.

El día después de la cirugía, se encenderá el marcapasos para determinar los efectos inmediatos de la estimulación sobre los síntomas y luego se apagará nuevamente. Una vez hecho esto, el paciente será dado de alta dos días después del implante para ser evaluado seis semanas después del implante cuando todas las heridas estén curadas y cualquier efecto agudo de la operación de inserción del electrodo DBS, como dolores de cabeza, dolor en el cuero cabelludo o sensibilidad en la herida, haya desaparecido.

III: FASE DE SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO: Mes 3 (off): Mes 4-15: DBS On

En el primer mes postoperatorio el estimulador permanecerá apagado. Al final del Mes 3: postoperatorio MEG, seguido de encendido de DBS Mes 4-6: Período de optimización de la dosis de 3 meses: el ajuste de la dosis puede requerir visitas más frecuentes a Oxford, hasta semanalmente, para revisión neuroquirúrgica Meses 7-9: Dosis período de estabilización Mes 10: Dos períodos de quince días de doble ciego ya sea DBS activado o desactivado. Exploraciones MEG en cada condición.

Meses 11-15: DBS a dosis optimizada estable. En el mes 15: MEG final, neuropsicología

Las evaluaciones posoperatorias, con el objetivo de rastrear el cambio neural y sintomático como resultado de DBS, incluirán:

1. Continuación de la escala de calificación de autoinforme semanal de trastorno alimentario, ansiedad y depresión que involucra el sistema de mensajes de texto True Colors iniciado en la fase I: http://oxtext.psych.ox.ac.uk/true-colours (5 minutos)

1. Revisiones mensuales (hasta 2 horas) en el departamento de Investigación de Warneford que incorporen:

• Entrevista con el Dr. Park, asistente de investigación y/o estudiante de DPhil: IMC: entrevistas semiestructuradas que incluyen el Examen de trastornos alimentarios (EDE), psicopatología comórbida (SCID) Escala obsesiva compulsiva de Yale-Brown (YBOCS), . Paradigmas conductuales: recompensa alimentaria (tarea de preferencia alimentaria de Oxford-Leeds, tarea de hábitos; cronogramas de autoinforme como en la fase 1 que evalúan los síntomas del trastorno alimentario, la dependencia del hambre, el deterioro funcional y la calidad de vida.

• Revisiones conjuntas de neurocirugía y psiquiatría con el profesor Aziz y/o la enfermera practicante sénior y el Dr. Park: durante esta revisión, se evaluarán conjuntamente los parámetros neuroquirúrgicos, como el grado de estimulación, y los parámetros psiquiátricos, como la experiencia del trastorno alimentario y los síntomas psiquiátricos comórbidos. . A continuación, se programarán los ajustes necesarios en la intensidad del estimulador.

Neuroimagen postoperatoria:

Estado de reposo de MEG y tarea de recompensa de alimentos basada en: (Tarea de preferencia de alimentos LO (OHBA, Warneford Hospital) - 30 minutos; en el mes 3 (pre encendido de DBS, 2 exploraciones en el mes, 10 en condiciones de DBS ON y OFF, y final del estudio , mes 15 Evaluación neuropsicológica postoperatoria 12 meses después de DBS, es decir, a los 15 meses. aproximadamente 1 hora.

Sub-estudio opcional de ética postoperatoria:

• Un subestudio de ética posterior a la operación por separado será opcional y se informará a los participantes sobre esta opción en la hoja de información del paciente del estudio principal. En el formulario de consentimiento del estudio principal se les preguntará si aceptan ser contactados acerca de la publicación del subestudio de ética. operativamente o no.
• Al final del estudio, será posible producir un informe detallado de la ética de la investigación, incluida la perspectiva del participante sobre la experiencia de investigación.

Fase de seguimiento anual opcional hasta 5 años después de la operación: entrevista repetida y cuestionarios, medidas tomadas al inicio y al final del protocolo.