Estudio de fase I de aumento de dosis de VS-5584 en sujetos con neoplasias malignas no hematológicas avanzadas o linfoma

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado antes del inicio de cualquier procedimiento de estudio.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado histopatológicamente de una neoplasia maligna no hematológica avanzada o linfoma o NHL/CLL indolente.
4. Los sujetos no deben tener una terapia alternativa de beneficio probado o haber rechazado la terapia estándar.
5. Todas las toxicidades clínicamente significativas de la quimioterapia previa deben ser ≤ Grado 1.
6. Estado funcional ECOG de 0 o 1, medido en la selección e inmediatamente antes del inicio del tratamiento.
7. Esperanza de vida prevista de ≥ 3 meses.
8. Glucemia en ayunas de ≤ 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
9. Función renal adecuada [creatinina ≤ 1,5x LSN (límite superior de la normalidad)] o TFG ≥ 60 ml/min.
10. Función hepática adecuada (bilirrubina total ≤ 1,5x LSN para la institución; AST [aspartato transaminasa] y ALT [alanina transaminasa] ≤ 3x LSN).
11. Función adecuada de la médula ósea (hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; plaquetas ≥ 75 x10^9 células/L; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0x10^9 células/L).
12. Intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms (según lo calculado por la fórmula de corrección de Fridericia).
13. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil.
14. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante su participación en el estudio y durante los 60 días posteriores al último tratamiento del estudio.
15. Dispuesto y capaz de participar en el ensayo y cumplir con todos los requisitos del ensayo.
16. Los sujetos deben tener tejido tumoral de archivo disponible para el análisis mutacional. Se puede realizar una biopsia específica del estudio si no se dispone de tejido de archivo.
17. Se permitirán metástasis cerebrales estables tratadas o que estén siendo tratadas con una dosis estable de esteroides/anticonvulsivos, sin cambio de dosis dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Afección gastrointestinal (GI) que podría interferir con la deglución o absorción del medicamento del estudio.
2. Condición médica concurrente grave o no controlada, incluida la enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase II o mayor de la New York Heart Association (NYHA), arritmias graves que requieren medicación para el tratamiento, enfermedad pericárdica clínicamente significativa, amiloidosis cardíaca, enfermedad isquémica transitoria ataques, CVA, arteria coronaria u otros stents vasculares).
3. Una historia pasada o actual de hipertensión no controlada. La presión arterial debe controlarse adecuadamente antes de administrar la dosis de VS-5584.
4. Historia previa de una reacción hipertensiva a un inhibidor de cinasa
5. Antecedentes de hemorragia gastrointestinal superior, ulceración o perforación en los 12 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Sujetos con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (no se requieren pruebas).
7. Sujetos con hepatitis A, B o C activa conocida (no se requieren pruebas).
8. Sujetos que reciben tratamiento activo por una neoplasia maligna secundaria.
9. Terapia dirigida contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal con la excepción de los agonistas de la LHRH para el cáncer de próstata, terapia biológica o inmunoterapia, etc.) dentro de los 21 días de la primera dosis del fármaco del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más corto. Se permite la radioterapia paliativa antes de iniciar el tratamiento si la toxicidad asociada se resuelve en ≤ Grado 1.
10. Sujetos que actualmente toman medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de CYP3A4.
11. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
12. Sujetos con pancreatitis aguda o crónica.
13. Sujetos con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina o sujetos con una HbA1C > 7.
14. Uso de un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Se requiere un mínimo de 14 días entre la finalización del fármaco en investigación y la administración del tratamiento del estudio. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco, excepto la alopecia, debería haberse recuperado hasta el grado 1 o menos.
15. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
16. Cualquier evidencia de infecciones activas graves.
17. Enfermedad intercurrente no controlada que involucre cualquier otro sistema de órganos o una situación social que, en opinión del investigador, colocaría al sujeto en un riesgo inaceptable, limitaría el cumplimiento o confundiría la interpretación de la seguridad u otros resultados.