Studio di fase I sull'escalation della dose di VS-5584 in soggetti con tumori maligni non ematologici avanzati o linfoma

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato e datato prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
2. Età ≥ 18 anni.
3. - I soggetti devono avere una diagnosi confermata istopatologicamente di un tumore maligno non ematologico avanzato o linfoma o NHL/LLC indolente.
4. I soggetti non devono avere alcuna terapia alternativa di comprovato beneficio o hanno rifiutato la terapia standard.
5. Tutte le tossicità clinicamente significative da chemioterapia precedente devono essere di grado ≤ 1.
6. Performance status ECOG di 0 o 1, misurato allo screening e immediatamente prima dell'inizio del trattamento.
7. Aspettativa di vita prevista di ≥ 3 mesi.
8. Glicemia a digiuno ≤ 140 mg/dL (7,8 mmol/L).
9. Funzionalità renale adeguata [creatinina ≤ 1,5x ULN (limite superiore della norma)] o GFR ≥ 60 ml/min.
10. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina totale ≤ 1,5x ULN per l'istituto; AST [aspartato transaminasi] e ALT [alanina transaminasi] ≤ 3x ULN).
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo (emoglobina ≥ 9,0 g/dL; piastrine ≥ 75 x10^9 cellule/L; conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0x10^9 cellule/L).
12. Intervallo QT corretto (QTc) < 470 ms (come calcolato dalla formula di correzione Fridericia).
13. Test di gravidanza negativo per donne in età fertile.
14. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante la loro partecipazione allo studio e per 60 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.
15. Disposto e in grado di partecipare al processo e soddisfare tutti i requisiti del processo.
16. I soggetti devono disporre di tessuto tumorale d'archivio disponibile per l'analisi mutazionale. Una biopsia specifica dello studio può essere eseguita se il tessuto d'archivio non è disponibile.
17. Saranno consentite metastasi cerebrali stabili trattate o in corso di trattamento con una dose stabile di steroidi/anticonvulsivanti, senza modifiche della dose entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Condizione gastrointestinale (GI) che potrebbe interferire con la deglutizione o l'assorbimento del farmaco in studio.
2. Condizione medica concomitante incontrollata o grave, incluse malattie cardiovascolari (per es., infarto miocardico, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA), aritmie gravi che richiedono farmaci per il trattamento, malattia pericardica clinicamente significativa, amiloidosi cardiaca, ischemia transitoria attacchi, CVA, arteria coronaria o altri stent vascolari).
3. Una storia passata o attuale di ipertensione incontrollata. La pressione sanguigna deve essere adeguatamente controllata prima della somministrazione di VS-5584.
4. Storia precedente di una reazione ipertensiva a un inibitore della chinasi
5. - Storia di sanguinamento, ulcerazione o perforazione del tratto gastrointestinale superiore nei 12 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
6. Soggetti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) (test non richiesti).
7. Soggetti con epatite attiva nota A, B o C (test non richiesto).
8. Soggetti in trattamento attivo per un tumore maligno secondario.
9. Terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale con l'eccezione degli agonisti LHRH per il cancro alla prostata, biologica o immunoterapia, ecc.) entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve. La radioterapia palliativa è consentita prima di iniziare il trattamento se la tossicità associata si è risolta a ≤ Grado 1.
10. Soggetti che attualmente assumono farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4.
11. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Soggetti con pancreatite acuta o cronica.
13. Soggetti con diabete mellito che richiedono trattamento insulinico o soggetti con HbA1C > 7.
14. Uso di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco in studio. È richiesto un minimo di 14 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione del trattamento in studio. Inoltre, qualsiasi tossicità correlata al farmaco, ad eccezione dell'alopecia, dovrebbe essere tornata al grado 1 o inferiore.
15. Donne in gravidanza o allattamento.
16. Qualsiasi evidenza di gravi infezioni attive.
17. Malattia intercorrente incontrollata che coinvolge qualsiasi altro sistema di organi o una situazione sociale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile, limiterebbe la compliance o confonderebbe l'interpretazione della sicurezza o di altri risultati.