Un estudio para evaluar el beneficio de venetoclax más rituximab en comparación con bendamustina más rituximab en participantes con leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída o refractaria (MURANO)
22 de septiembre de 2023 actualizado por: Hoffmann-La Roche
Un estudio multicéntrico, de fase III, abierto, aleatorizado en pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractarios para evaluar el beneficio de venetoclax (GDC-0199/ABT-199) más rituximab en comparación con bendamustina más rituximab
El objetivo de este estudio fase III, abierto, multicéntrico, aleatorizado, es evaluar el beneficio de venetoclax en combinación con rituximab en comparación con bendamustina en combinación con rituximab en participantes con LLC recidivante o refractaria.
Los participantes serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir venetoclax + rituximab (Brazo A) o bendamustina + rituximab (Brazo B).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
389
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Dresden, Alemania, 01307
- Universitätsklinikum "Carl Gustav Carus" der Technischen Universität Dresden
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Freiburg, Alemania, 79106
- Universitaetsklinikum Freiburg
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Tübingen, Alemania, 72076
- Universitatsklinikum Tubingen
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Australian Capital Territory
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Garran, Australian Capital Territory, Australia, 2065
- The Canberra Hospital
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New South Wales
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Concord, New South Wales, Australia, 2139
- Concord Repatriation General Hospital
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Kogarah, New South Wales, New South Wales, Australia, 2217
- St George Hospital
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Queensland
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Woolloongabba, Queensland, Australia, 4102
- Princess Alexandra Hospital
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South Australia
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Adelaide, South Australia, Australia, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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Bedford Park, South Australia, Australia, 5042
- Flinders Medical Centre
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Tasmania
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Hobart, Tasmania, Australia, 7000
- Royal Hobart Hospital
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Victoria
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Frankston, Victoria, Australia, 3199
- Frankston Hospital
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Melbourne, Victoria, Australia, 3168
- Monash Medical Centre; Haematology
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Mount Waverley, Victoria, Australia, 3149
- Slade Health Pharmacy
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North Melbourne, Victoria, Australia, 3051
- Peter MacCallum Cancer Center
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Parkville, Victoria, Australia, 3050
- Royal Melbourne Hospital
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Western Australia
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Nedlands, Western Australia, Australia, 6009
- The Perth Blood Institute
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Innsbruck, Austria, 6020
- Medizinische Universität Innsbruck
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Salzburg, Austria, 5020
- Lkh - Universitatsklinikum Der Pmu Salzburg
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Wien, Austria, 1090
- Medizinische Universität Wien
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Wien, Austria, 1160
- Klinik Ottakring
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Antwerpen, Bélgica, 2060
- ZNA Antwerpen; Department Hematology
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Bruxelles, Bélgica, 1200
- Cliniques Universitaires Saint-Luc; Hematology
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Kortrijk, Bélgica, 8500
- AZ Groeninge
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Leuven, Bélgica, 3000
- UZ Leuven; Department Hematology
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Mont-godinne, Bélgica, 5530
- CHU UCL Mont-Godinne
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Roeselare, Bélgica, 8800
- AZ Delta (Campus Rumbeke)
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 2T9
- Foothills Medical Centre; Centre Dept of Medical Clinical Neuroscience
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canadá, L8N 3Z5
- Juravinski Cancer Clinic
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3T 1E2
- Jewish General Hospital
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Saskatchewan
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Saskatoon, Saskatchewan, Canadá, S7N 4H4
- Saskatoon City Hospital;Saskatchewan Cancer Centre
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Brno, Chequia, 613 00
- Fakultni nemocnice Brno
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Hradec Kralove, Chequia, 500 05
- Fakultni nemocnice Hradec Kralove
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Olomouc, Chequia, 775 20
- Fakultni Nemocnice Olomouc
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Ostrava - Poruba, Chequia, 708 52
- Fakultni Nemocnice Ostrava
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Praha, Chequia, 100 34
- Fakultni nemocnice Kralovske Vinohrady
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Praha 2, Chequia, 128 08
- Vseobecna fakultni nemocnice v Praze
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Seongnam-si, Corea, república de, 463-707
- Seoul National University Bundang Hospital
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Seoul, Corea, república de, 03722
- Severance Hospital, Yonsei University Health System
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Seoul, Corea, república de, 05030
- Konkuk University Medical Center
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Seoul, Corea, república de, 6591
- The Catholic University of Korea Seoul St. Mary?s Hospital
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Herlev, Dinamarca, 2730
- Herlev Hospital
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København Ø, Dinamarca, 2100
- Rigshospitalet
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Odense C, Dinamarca, 5000
- Odense Universitetshospital
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Roskilde, Dinamarca, 4000
- Sjællands Universitetshospital, Roskilde
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Vejle, Dinamarca, 7100
- Sygehus Lillebælt, Vejle
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Barcelona, España, 08035
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Barcelona, España, 08036
- Hospital Clinic i Provincial de Barcelona; Hematology
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Madrid, España, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Salamanca, España, 37007
- Hospital Clinico Universitario de Salamanca
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Navarra
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Pamplona, Navarra, España, 31008
- Complejo Hospitalario de Navarra
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92093-5354
- University of California San Diego Medical Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Henry Ford Health System
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Clinical Trials Office
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Perlmutter Cancer Center NYU Langone Health
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84112
- Huntsman Cancer Institute; University of Utah
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Kemerovo, Federación Rusa, 650066
- Kemerovo Regional Clinical Hospital
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Omsk, Federación Rusa, 644013
- BHI of Omsk region Clinical Oncology Dispensary
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Moskovskaja Oblast
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Moscow, Moskovskaja Oblast, Federación Rusa, 115478
- FSBSI "Russian Oncological Scientific Center n.a. N.N. Blokhin"
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Sankt Petersburg
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Sankt-peterburg, Sankt Petersburg, Federación Rusa, 191024
- SRI of Hematology and Transfusiology
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St. Petersburg, Sankt Petersburg, Federación Rusa, 197341
- North-West Federal Medical Research Center n.a. V.A. Almazov
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Brest, Francia, 29609
- Hopital Morvan
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La Roche sur Yon, Francia, 85925
- Centre Hospitalier Departemental Les Oudairies
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Lille, Francia, 59037
- Hopital Claude Huriez - CHU Lille
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Montpellier, Francia, 34295
- Hopital Saint Eloi
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Nantes, Francia, 44093
- CHU Nantes - Hôtel Dieu; Service Assistance Medicale à la Procreation
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Paris, Francia, 75019
- Hopital Robert Debre
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Pierre Benite, Francia, 69495
- Centre Hospitalier LYON SUD
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Poitiers, Francia, 86000
- CHU Poitiers - Hôpital la Milétrie
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Rennes, Francia, 35033
- CHU de Rennes - Hopital de Pontchaillo
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Rouen, Francia, 76038
- Centre Henri Becquerel
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Toulouse, Francia, 31059
- Institut Universitaire du Cancer - Oncopole Toulouse (IUCT-O)
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Tours, Francia, 37044
- CHU Tours - Hôpital Bretonneau
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Vandoeuvre-les-nancy, Francia, 54511
- Hôpital de Brabois Adultes
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Budapest, Hungría, 1122
- Országos Onkológiai Intézet
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Budapest, Hungría, 1088
- Semmelweis Egyetem
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Debrecen, Hungría, 4012
- Debreceni Egyetem Klinikai Központ; B?rgyógyászati Klinika
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Pecs, Hungría, 7624
- Somogy Megyei Kaposi Mór Oktató Kórház
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Szeged, Hungría, 6720
- Szegedi Tud.Egyetem Szent-Gyorgyi Albert Klin.Kozp.
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Abruzzo
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Torino, Abruzzo, Italia, 10126
- Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza di Torino; Radiology
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Liguria
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Genova, Liguria, Italia, 16132
- Azienda Ospedaliero Universitaria San Martino
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Lombardia
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Bergamo, Lombardia, Italia, 24127
- Azienda Socio Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIII (Presidio Papa Giovanni XXIII)
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Milano, Lombardia, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
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Milano, Lombardia, Italia, 20162
- Asst Grande Ospedale Metropolitano Niguarda; SC Farmacia Ospedale
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Marche
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Torrette Di Ancona, Marche, Italia, 60126
- Azienda Ospedaliero Universitaria Ospedali Riuniti
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Puglia
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Bari, Puglia, Italia, 70124
- Istituto Tumori Giovanni Paolo II IRCCS Ospedale Oncologico Bari
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Toscana
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Florence, Toscana, Italia, 50134
- Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi
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Veneto
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Padova, Veneto, Italia, 35128
- Azienda Ospedaliera di Padova
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Auckland, Nueva Zelanda, 1309
- North Shore Hospital; Haematolgy
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Auckland, Nueva Zelanda
- Middlemore Hospital
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Christchurch, Nueva Zelanda, 8011
- Christchurch Hospital NZ
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Mount Wellington, Nueva Zelanda, 1060
- Baxter Healthcare
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Amsterdam, Países Bajos, 1081 HV
- Amsterdam UMC, Locatie VUMC; Neurology
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Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
- Amsterdam UMC Location AMC
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Dordrecht, Países Bajos, 3318 AT
- Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordwijk; Internal Medicine, Hemato-Oncology
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Enschede, Países Bajos, 7512 KZ
- Medisch Spectrum Twente
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Leiden, Países Bajos, 2333 ZA
- Leids Universitair Medisch Centrum; Cardiology
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Rotterdam, Países Bajos, 3000 CA
- Erasmus Medisch Centrum
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Utrecht, Países Bajos, 3508
- UMC Utrecht
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Chorzow, Polonia, 41-500
- SP ZOZ Zespol Szpitali Miejskich w Chorzowie
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Gdansk, Polonia
- Uniwersyteckie Centrum Kliniczne
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Lodz, Polonia, 93-513
- Wojewodzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Lodzi
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Opole, Polonia, 45-061
- Szpital Wojewodzki w Opolu
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Warszawa, Polonia, 02-106
- MTZ Clinical Research Sp. z o.o.
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Zabrze, Polonia, 44803
- Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 1
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Bristol, Reino Unido, BS2 8ED
- Bristol Haematology and Oncology Centre
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Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Southampton General Hospital
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Swansea, Reino Unido, SA2 8QA
- Singleton Hospital; Pharmacy Department
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Lund, Suecia, 221 85
- Skånes universitetssjukhus
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Uppsala, Suecia, 751 85
- Akademiska Sjukhuset
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Taipei, Taiwán, 10002
- National Taiwan University Hospital
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de LLC según los criterios de diagnóstico para LLC en recaída o refractaria según las pautas del taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (iwCLL)
- Previamente tratado con 1-3 líneas de terapia (ejemplo: completado más o igual a [>/=] 2 ciclos de tratamiento por terapia), incluido al menos un régimen estándar que contiene quimioterapia
- Participantes tratados previamente con bendamustina solo si la duración de la respuesta fue >/= 24 meses
- Puntaje de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) menor o igual a (
- Función adecuada de la médula ósea
- Función renal y hepática adecuada
- Los participantes deben usar un método anticonceptivo eficaz durante todo el estudio hasta al menos 30 días después del tratamiento del estudio o 1 año después del tratamiento con rituximab, lo que ocurra más tarde; las participantes femeninas no deben estar embarazadas o amamantando
- Para participantes con la deleción 17p, tratados previamente con 1 a 3 líneas de terapia, incluido al menos un régimen anterior que contenía quimioterapia estándar o al menos una terapia anterior que contenía alemtuzumab
Criterios de inclusión R/C Subestudio:
- Participantes asignados al azar al Grupo A o al Grupo B con una progresión confirmada de la enfermedad de CLL según los criterios de iwCLL
- Participantes que no han recibido una nueva terapia contra la LLC después de la progresión de la enfermedad en el Grupo A o el Grupo B
- Función renal y hepática adecuada según el rango de referencia del laboratorio
Criterio de exclusión:
- Transformación de CLL a linfoma no Hodgkin agresivo o afectación del sistema nervioso central (SNC) por CLL
- Se sometió a un trasplante alogénico de células madre
- Antecedentes de enfermedades renales, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas, metabólicas, inmunológicas, cardiovasculares o hepáticas importantes
- Hepatitis B o C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido positivo
- Recibir tratamiento con warfarina
- Recibió un anticuerpo monoclonal anti-CLL dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
- Recibió cualquier tratamiento contra el cáncer o en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o no se ha recuperado a menos de Grado 2 efectos adversos/toxicidad clínicamente significativos de cualquier tratamiento anterior
- Recibió inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (como fluconazol, ketoconazol y claritromicina) o inductores (como rifampicina, carbamazapina, fenitoína, hierba de San Juan) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax
- Antecedentes de tratamiento previo con venetoclax
- Participantes con otro cáncer, antecedentes de otro cáncer considerado no curado o en remisión completa durante
- Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
- Otras condiciones no controladas clínicamente significativas que incluyen, entre otras, infección sistémica (viral, bacteriana o fúngica)
- Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la aleatorización
- Toronja consumida o productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Un estado de discapacidad cardiovascular de New York Heart Association Class >/=3. La clase 3 se define como una enfermedad cardíaca en la que los participantes se sienten cómodos en reposo pero tienen una marcada limitación de la actividad física debido a fatiga, palpitaciones, disnea o dolor anginoso.
- Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Una participante que está embarazada o amamantando
- Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa
Criterios de exclusión R/C Subestudio:
- Transformación de CLL a NHL agresivo (p. ej., transformación de Richter, leucemia prolinfocítica o DLBCL) o compromiso del SNC por CLL
- Evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye(n), pero no se limita a, infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica)
- Desarrollo de otras neoplasias malignas desde la inscripción en el estudio, con la excepción del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino tratados curativamente.
- Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia inmune
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas previas graves (es decir, que requieren la interrupción permanente del tratamiento previo con rituximab) al rituximab
- Seropositividad conocida al VIH
- Resultados positivos de la prueba para la infección crónica por hepatitis B (definida como serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg])
- Resultados positivos de la prueba para el virus de la hepatitis C (VHC; prueba serológica de anticuerpos contra el VHC)
- Requiere el uso de warfarina (debido a posibles interacciones farmacológicas que pueden aumentar potencialmente la exposición a la warfarina)
- No se ha recuperado a menos de grado 2 de efectos adversos/toxicidad clínicamente significativos de cualquier terapia previa
- Recibió inhibidores potentes de CYP3A4 (como fluconazol, ketoconazol y claritromicina) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Recibieron inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Toronja consumida o productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Un estado de discapacidad cardiovascular de New York Heart Association Class >/= 3
- Antecedentes significativos de enfermedad renal, neurológica, psiquiátrica, endocrina, metabólica, inmunológica, cardiovascular o hepática que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la participación de los participantes en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
- Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
- Una participante que está embarazada o amamantando
- Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
- Alergia conocida tanto a los inhibidores de la xantina oxidasa como a la rasburicasa
- Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la aleatorización
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Venetoclax + Rituximab
Los participantes se colocarán inicialmente en un período de aceleración de 5 semanas de venetoclax y recibirán una dosis inicial de 20 miligramos (mg) a través de una tableta por vía oral una vez al día (QD).
Luego se incrementará la dosis semanalmente hasta una dosis máxima de 400 mg.
Luego, los participantes continuarán recibiendo venetoclax 400 mg QD desde la Semana 6 (Día 1 del Ciclo 1 de la terapia combinada) en adelante, según las indicaciones del investigador, en combinación con rituximab 375 mg/m^2 mediante infusión IV el Día 1 del Ciclo 1 seguido por 500 mg/m^2 el día 1 de los ciclos 2-6.
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Rituximab se administrará a una dosis de 375 mg/m^2 mediante infusión IV el Día 1 del Ciclo 1 ya una dosis de 500 mg/m^2 el Día 1 de los Ciclos 2-6. Subestudio R/C: después del período de aumento gradual de venetoclax, se administrará rituximab durante 6 ciclos que consisten en una única infusión el primer día de cada ciclo de 28 días. Venetoclax se administrará a una dosis inicial de 20 mg vía tableta por vía oral QD, incrementada semanalmente hasta una dosis máxima de 400 mg durante un período de incremento de 5 semanas. Venetoclax se continuará con 400 mg una vez al día desde la Semana 6 (Día 1 del Ciclo 1 de la terapia combinada) en adelante hasta la progresión de la enfermedad (PD) o 2 años, lo que ocurra primero. Subestudio R/C: se administrará venetoclax durante un período de aumento gradual de la dosis de 5 semanas para alcanzar la dosis objetivo de 400 mg una vez al día. Se seguirá administrando venetoclax durante los ciclos de rituximab hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años a partir del día 1 del ciclo 1R/C del subestudio R/C.
Otros nombres:
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Experimental: Subestudio cruzado de bendamustina + rituximab
Los participantes que ingresen al subestudio cruzado tendrán un período de aumento gradual de la dosis de venetoclax de 5 semanas para alcanzar la dosis objetivo de 400 mg QD.
Después del período de aceleración de venetoclax, los participantes recibirán 6 ciclos de rituximab que consisten en una sola infusión el primer día de cada ciclo de 28 días.
Los participantes continuarán tomando su dosis diaria de venetoclax durante los ciclos de rituximab.
Los participantes que no hayan progresado después de completar los 6 ciclos continuarán recibiendo venetoclax en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años desde el día 1 del cruce del ciclo 1 del subestudio.
|
Rituximab se administrará a una dosis de 375 mg/m^2 mediante infusión IV el Día 1 del Ciclo 1 ya una dosis de 500 mg/m^2 el Día 1 de los Ciclos 2-6. Subestudio R/C: después del período de aumento gradual de venetoclax, se administrará rituximab durante 6 ciclos que consisten en una única infusión el primer día de cada ciclo de 28 días. Venetoclax se administrará a una dosis inicial de 20 mg vía tableta por vía oral QD, incrementada semanalmente hasta una dosis máxima de 400 mg durante un período de incremento de 5 semanas. Venetoclax se continuará con 400 mg una vez al día desde la Semana 6 (Día 1 del Ciclo 1 de la terapia combinada) en adelante hasta la progresión de la enfermedad (PD) o 2 años, lo que ocurra primero. Subestudio R/C: se administrará venetoclax durante un período de aumento gradual de la dosis de 5 semanas para alcanzar la dosis objetivo de 400 mg una vez al día. Se seguirá administrando venetoclax durante los ciclos de rituximab hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años a partir del día 1 del ciclo 1R/C del subestudio R/C.
Otros nombres:
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Experimental: Venetoclax + Rituximab Re-Tratamiento
Los participantes que ingresen al subestudio de nuevo tratamiento tendrán un período de aumento gradual de la dosis de venetoclax de 5 semanas para alcanzar la dosis objetivo de 400 mg una vez al día.
Después del período de aceleración de venetoclax, los participantes recibirán 6 ciclos de rituximab que consisten en una sola infusión el primer día de cada ciclo de 28 días.
Los participantes continuarán tomando su dosis diaria de venetoclax durante los ciclos de rituximab.
Los participantes que no hayan progresado después de completar los 6 ciclos continuarán recibiendo venetoclax en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años desde el Día 1 de Retratamiento del Ciclo 1 del Subestudio.
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Rituximab se administrará a una dosis de 375 mg/m^2 mediante infusión IV el Día 1 del Ciclo 1 ya una dosis de 500 mg/m^2 el Día 1 de los Ciclos 2-6. Subestudio R/C: después del período de aumento gradual de venetoclax, se administrará rituximab durante 6 ciclos que consisten en una única infusión el primer día de cada ciclo de 28 días. Venetoclax se administrará a una dosis inicial de 20 mg vía tableta por vía oral QD, incrementada semanalmente hasta una dosis máxima de 400 mg durante un período de incremento de 5 semanas. Venetoclax se continuará con 400 mg una vez al día desde la Semana 6 (Día 1 del Ciclo 1 de la terapia combinada) en adelante hasta la progresión de la enfermedad (PD) o 2 años, lo que ocurra primero. Subestudio R/C: se administrará venetoclax durante un período de aumento gradual de la dosis de 5 semanas para alcanzar la dosis objetivo de 400 mg una vez al día. Se seguirá administrando venetoclax durante los ciclos de rituximab hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años a partir del día 1 del ciclo 1R/C del subestudio R/C.
Otros nombres:
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Comparador activo: Bendamustina + Rituximab
Los participantes recibirán bendamustina 70 miligramos por metro cuadrado (mg/m^2) mediante infusión intravenosa (IV) los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días durante 6 ciclos, en combinación con rituximab 375 mg/m^2 mediante infusión IV. el día 1 del ciclo 1 seguido de 500 mg/m^2 el día 1 de los ciclos 2-6.
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La bendamustina se administrará a una dosis de 70 mg/m^2 mediante infusión IV los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días, durante 6 ciclos.
Rituximab se administrará a una dosis de 375 mg/m^2 mediante infusión IV el Día 1 del Ciclo 1 ya una dosis de 500 mg/m^2 el Día 1 de los Ciclos 2-6. Subestudio R/C: después del período de aumento gradual de venetoclax, se administrará rituximab durante 6 ciclos que consisten en una única infusión el primer día de cada ciclo de 28 días. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con EP según la evaluación del investigador utilizando las pautas del Taller internacional estándar sobre leucemia linfocítica crónica (iwCLL) o muerte
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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El investigador realizó la evaluación de la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL.
La EP se definió como la aparición de uno de los siguientes eventos: aparición de cualquier nueva lesión extraganglionar; nuevo ganglio linfático palpable (mayor de [>] 1,5 centímetros [cm]); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; un aumento mayor o igual a (>/=) 50 por ciento (%) en comparación con el valor inicial en esplenomegalia, hepatomegalia, número de linfocitos sanguíneos con un recuento de linfocitos >/= 5000 por microlitro (mcL), o en el diámetro más largo de cualquier extra lesión ganglionar; transformación a una histología más agresiva; disminución de >/= 50% en comparación con el valor inicial en el recuento de plaquetas o neutrófilos; o disminución del nivel de hemoglobina en >2 gramos por decilitro (g/dL) o a menos de [<] 10 g/dL.
Los porcentajes están redondeados.
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Valor inicial hasta EP o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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Supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación del investigador utilizando las pautas estándar de iwCLL
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de EP/recaída según lo evaluado por el investigador utilizando las pautas de iwCLL, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
PD: aparición de uno de los siguientes: nueva lesión; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; aumento de >/=50% en esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitos sanguíneos con recuento >/=5000/mcL, diámetro más largo de cualquier lesión; transformación a una histología más agresiva; Disminución de >/= 50% en el recuento de plaquetas o neutrófilos, o del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los participantes que no habían progresado, recaído o muerto en el momento del análisis fueron censurados en la fecha de la última evaluación.
En caso de que no se evaluara la enfermedad después del inicio, la SSP se censuró en el momento de la aleatorización +1 día.
La mediana de la SLP se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier y el intervalo de confianza (IC) del 95 % se calculó utilizando el método de Brookmeyer y Crowley.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes con respuesta general de CR, Cri, nPR o PR al final de la visita de tratamiento combinado según lo evaluado por el IRC utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Visita EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1); Duración del ciclo = 28 días
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El IRC evaluó la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL y se confirmó mediante una evaluación repetida >/= 4 semanas después de la documentación inicial.
RC: linfocitos de sangre periférica 1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL sin necesidad de transfusión ni factores de crecimiento exógenos; médula ósea normocelular con /=50% de reducción en dos de los siguientes: linfocitos de sangre periférica, linfadenopatía, agrandamiento del bazo y/o del hígado; y uno de los siguientes: neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL o >/=50% de mejora sin necesidad de transfusión o factores de crecimiento exógenos.
nPR: cumple todos los criterios de RC pero presencia de nódulos linfoides.
El IC del 95 % se calculó mediante el método de Pearson-Clopper.
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Visita EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1); Duración del ciclo = 28 días
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Cambio desde el inicio en Monroe Dunaway (MD) Inventario de síntomas de Anderson (MDASI) Severidad de los síntomas centrales, Severidad de los síntomas del módulo y Puntuaciones de interferencia
Periodo de tiempo: Línea de base, Días 1, 8 y 15 de los Ciclos 1, 2 y 3; Duración del ciclo = 28 días
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MDASI es un cuestionario validado de 25 ítems que consta de 2 partes.
Parte 1: 19 ítems divididos en 2 escalas, Gravedad de los síntomas centrales (promedio de las preguntas 1 a 13; total de 13 ítems: dolor, fatiga, náuseas, sueño perturbado, angustia, dificultad para respirar, recordar cosas, falta de apetito, somnolencia, sequedad de boca, tristeza, vómitos y entumecimiento) y Severidad de los síntomas del módulo (promedio de las preguntas 14 a 19; total de 6 ítems: sudores nocturnos, fiebre y escalofríos, inflamación de los ganglios linfáticos, diarrea, fácil aparición de moretones o sangrado y estreñimiento).
Parte 2: 6 ítems para evaluar Interferencia (síntoma de angustia) (promedio de las Preguntas 20 a 25; total 6 ítems: actividad general, caminar, trabajo, estado de ánimo, relaciones con otras personas y disfrute de la vida).
Cada elemento se calificó de 0 a 10, y las puntuaciones más bajas indicaban un mejor resultado.
Se informa la puntuación total para la gravedad de los síntomas centrales, la gravedad de los síntomas del módulo y la interferencia, que oscilan entre 0 y 10; las puntuaciones más bajas indican una mejor calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL).
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Línea de base, Días 1, 8 y 15 de los Ciclos 1, 2 y 3; Duración del ciclo = 28 días
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Cambio desde el inicio en la CVRS medido por el módulo CLL asociado al cuestionario de calidad de vida (QLQ-CLL16) Puntaje de escalas de elementos múltiples
Periodo de tiempo: Línea de base, D1 de los ciclos 1, 2, 3, 4, 5, 6, visita STC/EW (hasta C6D28), visita EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1) y FUV (cada 12 semanas después de EoCTR hasta 3 años ); Duración del ciclo = 28 días
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El módulo EORTC QLQ-CLL16 está diseñado para participantes con etapa 0 a etapa 4 CLL.
Está compuesto por 16 preguntas y hay cuatro escalas de ítems múltiples sobre Fatiga (2 ítems), Efectos secundarios relacionados con el tratamiento (TRSE, 4 ítems), Síntomas relacionados con la enfermedad (DRS, 4 ítems) e Infección (4 ítems) ; y dos escalas de un solo ítem sobre actividades sociales y preocupaciones de salud futuras.
Se informa la puntuación de las escalas de elementos múltiples y la puntuación total para cada escala de elementos múltiples se transformó para dar como resultado un rango de puntuación total de 0 a 100, donde puntuación más alta = CVRS deficiente.
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Línea de base, D1 de los ciclos 1, 2, 3, 4, 5, 6, visita STC/EW (hasta C6D28), visita EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1) y FUV (cada 12 semanas después de EoCTR hasta 3 años ); Duración del ciclo = 28 días
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Porcentaje de participantes con EP o muerte según la evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC) utilizando las pautas estándar de iwCLL
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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El IRC realizó la evaluación de la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL.
La EP se definió como la aparición de uno de los siguientes eventos: aparición de cualquier nueva lesión extraganglionar; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; un aumento de >/= 50 % en comparación con el valor inicial en esplenomegalia, hepatomegalia, número de linfocitos sanguíneos con recuento de linfocitos >/= 5000/mcL o en el diámetro más largo de cualquier lesión extra ganglionar; transformación a una histología más agresiva; disminución de >/= 50% en comparación con el valor inicial en el recuento de plaquetas o neutrófilos; o disminución del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
No se generaron nuevos datos IRC después del análisis primario.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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PFS según lo evaluado por el IRC utilizando las pautas estándar de iwCLL
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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La SSP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de EP/recaída según lo evaluado por el IRC utilizando las directrices de iwCLL, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
PD: aparición de uno de los siguientes: nueva lesión; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; aumento de >/=50% en esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitos sanguíneos con recuento >/=5000/mcL, diámetro más largo de cualquier lesión; transformación a una histología más agresiva; Disminución de >/= 50% en el recuento de plaquetas o neutrófilos, o del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los participantes que no habían progresado, recaído o muerto en el momento del análisis fueron censurados en la fecha de la última evaluación.
En caso de que no se evaluara la enfermedad después del inicio, la SSP se censuró en el momento de la aleatorización +1 día.
La mediana de la SSP se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95 % se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
No se generaron nuevos datos IRC después del análisis primario.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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Porcentaje de participantes con EP o muerte según la evaluación del investigador utilizando las pautas estándar de iwCLL en participantes con deleción de 17p identificada mediante la prueba de hibridación in situ de fluorescencia (FISH)
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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El investigador realizó la evaluación de la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL.
La EP se definió como la aparición de uno de los siguientes eventos: aparición de cualquier nueva lesión extraganglionar; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; un aumento de >/= 50 % en comparación con el valor inicial en esplenomegalia, hepatomegalia, número de linfocitos sanguíneos con recuento de linfocitos >/= 5000/mcL o en el diámetro más largo de cualquier lesión extra ganglionar; transformación a una histología más agresiva; disminución de >/= 50% en comparación con el valor inicial en el recuento de plaquetas o neutrófilos; o disminución del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los porcentajes están redondeados.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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PFS evaluada por el investigador utilizando las pautas estándar de iwCLL en participantes con deleción 17p identificada mediante la prueba FISH
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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La SLP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de EP/recaída según lo evaluado por el investigador utilizando las pautas de iwCLL, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
PD: aparición de uno de los siguientes: nueva lesión; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; aumento de >/=50% en esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitos sanguíneos con recuento >/=5000/mcL, diámetro más largo de cualquier lesión; transformación a una histología más agresiva; Disminución de >/= 50% en el recuento de plaquetas o neutrófilos, o del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los participantes que no habían progresado, recaído o muerto en el momento del análisis fueron censurados en la fecha de la última evaluación.
En caso de que no se evaluara la enfermedad después del inicio, la SSP se censuró en el momento de la aleatorización +1 día.
La mediana de la SSP se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95 % se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años 5 meses)
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Porcentaje de participantes con EP o muerte según lo evaluado por el IRC utilizando las pautas estándar de iwCLL en participantes con deleción 17p según lo identificado mediante la prueba FISH
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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El IRC realizó la evaluación de la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL.
La EP se definió como la aparición de uno de los siguientes eventos: aparición de cualquier nueva lesión extraganglionar; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; un aumento de >/= 50 % en comparación con el valor inicial en esplenomegalia, hepatomegalia, número de linfocitos sanguíneos con recuento de linfocitos >/= 5000/mcL o en el diámetro más largo de cualquier lesión extra ganglionar; transformación a una histología más agresiva; disminución de >/= 50% en comparación con el valor inicial en el recuento de plaquetas o neutrófilos; o disminución del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
No se generaron nuevos datos IRC después del análisis primario.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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PFS según la evaluación del IRC utilizando las pautas estándar de iwCLL en participantes con deleción 17p identificada por la prueba FISH
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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La SSP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de EP/recaída según lo evaluado por el IRC utilizando las directrices de iwCLL, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero.
PD: aparición de uno de los siguientes: nueva lesión; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; aumento de >/=50% en esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitos sanguíneos con recuento >/=5000/mcL, diámetro más largo de cualquier lesión; transformación a una histología más agresiva; Disminución de >/= 50% en el recuento de plaquetas o neutrófilos, o del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los participantes que no habían progresado, recaído o muerto en el momento del análisis fueron censurados en la fecha de la última evaluación.
En caso de que no se evaluara la enfermedad después del inicio, la SSP se censuró en el momento de la aleatorización +1 día.
La mediana de la SSP se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95 % se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
No se generaron nuevos datos IRC después del análisis primario.
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Valor inicial hasta EP o muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 3 años)
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Porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de respuesta completa (CR), RC con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi), respuesta nodular parcial (nPR) o respuesta parcial (PR) según la evaluación del investigador utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Línea de base hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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El investigador evaluó la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL y se confirmó mediante evaluación repetida >/= 4 semanas después de la documentación inicial.
RC: linfocitos de sangre periférica <4.000/mcL; ausencia de lesiones nuevas, enfermedad ganglionar, linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia y síntomas constitucionales; neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL sin necesidad de transfusión ni factores de crecimiento exógenos; médula ósea normocelular con <30% de linfocitos; sin nódulos linfoides.
RCi: cumple todos los criterios de RC pero citopenia persistente.
PR: >/=50% de reducción en dos de los siguientes: linfocitos de sangre periférica, linfadenopatía, agrandamiento del bazo y/o del hígado; y 1 de los siguientes: neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL o mejoría >/=50% sin necesidad de transfusión o factores de crecimiento exógenos.
nPR: cumple todos los criterios de RC pero presencia de nódulos linfoides.
El IC del 95 % se calculó mediante el método de Pearson-Clopper. Los porcentajes están redondeados.
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Línea de base hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Porcentaje de participantes con la mejor respuesta general de CR, CRi, nPR o PR según lo evaluado por el IRC utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Línea base hasta el último FUV (hasta aproximadamente 3 años)
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El IRC evaluó la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL y se confirmó mediante evaluación repetida >/= 4 semanas después de la documentación inicial.
RC: linfocitos de sangre periférica <4.000/mcL; ausencia de lesión nueva, enfermedad ganglionar, linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, síntomas constitucionales; neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL sin necesidad de transfusión ni factores de crecimiento exógenos; médula ósea normocelular con <30% de linfocitos; sin nódulos linfoides.
RCi: cumple todos los criterios de RC pero citopenia persistente.
PR: >/=50% de reducción en 2 de los siguientes: linfocitos de sangre periférica, linfadenopatía, agrandamiento del bazo y/o del hígado; 1 de los siguientes: neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL o mejoría >/=50% sin necesidad de transfusión o factores de crecimiento exógenos.
nPR: cumple todos los criterios de RC pero presencia de nódulos linfoides.
El IC del 95 % se calculó mediante el método de Pearson-Clopper. No se generaron nuevos datos del IRC después del análisis primario.
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Línea base hasta el último FUV (hasta aproximadamente 3 años)
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Porcentaje de participantes con respuesta general de CR, Cri, nPR o PR al final de la visita de tratamiento combinado según la evaluación del investigador utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Visita de fin de respuesta al tratamiento combinado (EoCTR) (8 a 12 semanas después del ciclo [C] 6 días [1]); Duración del ciclo = 28 días
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El investigador evaluó la respuesta de acuerdo con las pautas de iwCLL y se confirmó mediante evaluación repetida >/= 4 semanas después de la documentación inicial.
RC: linfocitos de sangre periférica <4.000/mcL; ausencia de lesiones nuevas, enfermedad ganglionar, linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia y síntomas constitucionales; neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL sin necesidad de transfusión ni factores de crecimiento exógenos; médula ósea normocelular con <30% de linfocitos; sin nódulos linfoides.
RCi: cumple todos los criterios de RC pero citopenia persistente.
PR: >/=50% de reducción en 2 de los siguientes: linfocitos de sangre periférica, linfadenopatía, agrandamiento del bazo y/o del hígado; y 1 de los siguientes: neutrófilos >1500/mcL, plaquetas >100000/mcL, hemoglobina >11,0 g/dL o mejoría >/=50% sin necesidad de transfusión o factores de crecimiento exógenos.
nPR: cumple todos los criterios de RC pero presencia de nódulos linfoides.
El IC del 95% se calculó mediante el método de Pearson-Clopper.
Los porcentajes están redondeados.
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Visita de fin de respuesta al tratamiento combinado (EoCTR) (8 a 12 semanas después del ciclo [C] 6 días [1]); Duración del ciclo = 28 días
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Porcentaje de participantes que murieron
Periodo de tiempo: Línea de base hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Se informó el porcentaje de participantes que murieron por cualquier causa durante el estudio.
El porcentaje está redondeado.
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Línea de base hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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La SG se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Los participantes vivos en el momento del análisis fueron censurados en la fecha en la que se supo por última vez que estaban vivos, según lo documentado por el investigador.
La mediana de SG se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95 % se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
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Línea de base hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Porcentaje de participantes con EP/recaída, inicio de una nueva terapia contra la leucemia linfocítica crónica (LLC) o muerte según la evaluación del investigador utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP/recaída, inicio de una nueva terapia anti-LLC o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Se informó el porcentaje de participantes con EP/recaída, muerte por cualquier causa o inicio de una nueva terapia anti-LLC no especificada por el protocolo según la evaluación del investigador durante el estudio.
La EP se definió como la aparición de uno de los siguientes eventos: aparición de cualquier nueva lesión extraganglionar; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; un aumento de >/= 50 % en comparación con el valor inicial en esplenomegalia, hepatomegalia, número de linfocitos sanguíneos con recuento de linfocitos >/= 5000/mcL o en el diámetro más largo de cualquier lesión extra ganglionar; transformación a una histología más agresiva; disminución de >/= 50% en comparación con el valor inicial en el recuento de plaquetas o neutrófilos; o disminución del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los porcentajes están redondeados.
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Valor inicial hasta EP/recaída, inicio de una nueva terapia anti-LLC o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Supervivencia libre de eventos (SSC) según la evaluación del investigador mediante las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta EP/recaída, inicio de una nueva terapia anti-LLC o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (aproximadamente 8 años y 5 meses)
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La SSC se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de EP/recaída, inicio de una nueva terapia anti-LLC no especificada por el protocolo o muerte por cualquier causa, lo que ocurrió primero, según la evaluación del investigador.
PD: aparición de uno de los siguientes: nueva lesión; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; aumento de >/=50% en esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitos sanguíneos con recuento >/=5000/mcL, diámetro más largo de cualquier lesión; transformación a una histología más agresiva; Disminución de >/= 50% en el recuento de plaquetas o neutrófilos, o del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los participantes sin ninguno de los eventos especificados en el momento del análisis fueron censurados en la fecha de la última evaluación de respuesta adecuada.
En caso de que no hubiera una evaluación de la respuesta posterior a la línea de base, los participantes fueron censurados en la fecha de aleatorización.
La mediana de la SSC se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95 % se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
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Valor inicial hasta EP/recaída, inicio de una nueva terapia anti-LLC o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Porcentaje de participantes con EP o muerte entre los participantes con la mejor respuesta general de CR, CRi, nPR o PR según la evaluación del investigador utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Desde el momento en que se logra la mejor respuesta general hasta la EP o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Se informó el porcentaje de participantes con EP evaluados por el investigador de acuerdo con las pautas de iwCLL o muerte por cualquier causa durante el estudio.
La EP se definió como la aparición de uno de los siguientes eventos: aparición de cualquier nueva lesión extraganglionar; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; un aumento de >/= 50 % en comparación con el valor inicial en esplenomegalia, hepatomegalia, número de linfocitos sanguíneos con recuento de linfocitos >/= 5000/mcL o en el diámetro más largo de cualquier lesión extra ganglionar; transformación a una histología más agresiva; disminución de >/= 50% en comparación con el valor inicial en el recuento de plaquetas o neutrófilos; o disminución del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
CR, CRi, nPR y PR se definieron en resultados anteriores y no se repiten aquí debido a limitaciones de espacio.
El porcentaje está redondeado.
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Desde el momento en que se logra la mejor respuesta general hasta la EP o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Duración de las respuestas (DOR) según la evaluación del investigador utilizando las pautas de iwCLL
Periodo de tiempo: Desde el momento en que se logra la mejor respuesta general hasta la EP o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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DOR se definió como el tiempo desde la primera aparición de una respuesta documentada de CR, CRi, nPR o PR hasta EP/recaída, según la evaluación del investigador de acuerdo con las pautas de iwCLL, o muerte por cualquier causa.
PD: aparición de uno de los siguientes: nueva lesión; nuevo ganglio linfático palpable (>1,5 cm); progresión inequívoca de la lesión no objetivo; aumento de >/=50% en esplenomegalia, hepatomegalia, linfocitos sanguíneos con recuento >/=5000/mcL, diámetro más largo de cualquier lesión; transformación a una histología más agresiva; Disminución de >/= 50% en el recuento de plaquetas o neutrófilos, o del nivel de hemoglobina en >2 g/dL o <10 g/dL.
Los participantes sin EP o muerte después de la respuesta fueron censurados en la última fecha de evaluación de respuesta adecuada.
La mediana del DOR se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95% se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
CR, CRi, nPR y PR se definieron en resultados anteriores y no se repiten aquí debido a limitaciones de espacio.
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Desde el momento en que se logra la mejor respuesta general hasta la EP o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Porcentaje de participantes que iniciaron un nuevo tratamiento anti-CLL o fallecieron según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta el inicio de una nueva terapia ani-CLL o la muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Se informó el porcentaje de participantes que comenzaron una nueva terapia anti-LLC no especificada en el protocolo, según la evaluación del investigador, o que murieron por cualquier causa durante el estudio.
El porcentaje está redondeado.
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Valor inicial hasta el inicio de una nueva terapia ani-CLL o la muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Tiempo hasta un nuevo tratamiento anti-CLL (TTNT) según la evaluación del investigador
Periodo de tiempo: Valor inicial hasta el inicio de una nueva terapia ani-CLL o la muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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TTNT se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta el inicio de un nuevo tratamiento anti-LLC no especificado en el protocolo o la muerte por cualquier causa.
Los participantes sin el evento en el momento del análisis fueron censurados en la fecha de la última visita para este análisis de medida de resultado.
La mediana del TTNT se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y el IC del 95% se calculó mediante el método de Brookmeyer y Crowley.
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Valor inicial hasta el inicio de una nueva terapia ani-CLL o la muerte, lo que ocurra primero (hasta aproximadamente 8 años y 5 meses)
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Porcentaje de participantes con negatividad mínima de enfermedad residual (ERM) en sangre periférica
Periodo de tiempo: Visita al EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1); Duración del ciclo = 28 días
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La negatividad de ERM se definió como la presencia de <1 célula B maligna por cada 10.000 células B normales en una muestra de al menos 200.000 células B, según lo evaluado mediante la reacción en cadena de la polimerasa de oligonucleótidos específica del alelo (ASO-PCR) y/o Técnica de citometría de flujo.
Se informó el porcentaje de participantes con ERM negativa.
El IC del 95% se calculó mediante el método de Pearson-Clopper.
El porcentaje está redondeado.
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Visita al EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1); Duración del ciclo = 28 días
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Porcentaje de participantes con ERM negativa en la médula ósea
Periodo de tiempo: Visita al EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1); Duración del ciclo = 28 días
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La negatividad de ERM se definió como la presencia de <1 célula B maligna por cada 10.000 células B normales en una muestra de al menos 200.000 células B, según se evaluó con la técnica de citometría de flujo.
Se informó el porcentaje de participantes con ERM negativa.
El IC del 95% se calculó mediante el método de Pearson-Clopper.
Los porcentajes están redondeados.
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Visita al EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1); Duración del ciclo = 28 días
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Concentraciones plasmáticas de venetoclax
Periodo de tiempo: Predosis (0 horas, en cualquier momento antes de la administración de venetoclax) y 4 horas después de la dosis en D1 de los ciclos 1 y 4; Duración del ciclo = 28 días
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Predosis (0 horas, en cualquier momento antes de la administración de venetoclax) y 4 horas después de la dosis en D1 de los ciclos 1 y 4; Duración del ciclo = 28 días
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Cambio con respecto al valor inicial en la CVRS según lo medido por la puntuación de las escalas funcionales del Cuestionario básico de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30) y la puntuación de la escala de estado de salud global/calidad de vida (CdV) global
Periodo de tiempo: Línea de base, D1 de los ciclos 1, 2, 3, 4, 5, 6, visita STC/EW (hasta C6D28), visita EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1) y FUV (cada 12 semanas después de EoCTR hasta 3 años ); Duración del ciclo = 28 días
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EORTC QLQ-C30 es una medida de autoinforme validada que consta de 30 preguntas incorporadas en 5 escalas funcionales (física, de rol, cognitiva, emocional y social), 3 escalas de síntomas (fatiga, dolor, náuseas y vómitos), una escala de salud global escala de estado/CdV global y ítems individuales (disnea, pérdida de apetito, alteraciones del sueño, estreñimiento y diarrea).
La mayoría de las preguntas utilizaron una escala de 4 puntos (1='Nada' a 4='Mucho'), mientras que 2 preguntas utilizaron una escala de 7 puntos (1='muy pobre' a 7='Excelente').
Se promediaron las puntuaciones y se transformaron a una escala de 0 a 100; donde mayor puntuación en escalas funcionales=pobre nivel de funcionamiento; puntuación más alta para el estado de salud global/CdV global = mejor CdVRS.
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Línea de base, D1 de los ciclos 1, 2, 3, 4, 5, 6, visita STC/EW (hasta C6D28), visita EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1) y FUV (cada 12 semanas después de EoCTR hasta 3 años ); Duración del ciclo = 28 días
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Número de participantes con eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (AAG)
Periodo de tiempo: Desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Un EA se definió como cualquier suceso médico adverso en un participante al que se le administró Mircera y que no necesariamente tiene una relación causal con Mircera.
Un evento adverso grave (SAE) es cualquier peligro, contraindicación o efecto secundario significativo que sea fatal o ponga en peligro la vida; requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa; es una anomalía congénita/defecto de nacimiento; es médicamente significativo o requiere intervención para prevenir uno u otro de los resultados enumerados anteriormente.
Los EA se evaluaron utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE, v4.0).
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Desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Número de participantes con síndrome de lisis tumoral (TLS) de grado 3 o superior y reacciones relacionadas con la infusión (IRR)
Periodo de tiempo: Desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Un EA se definió como cualquier suceso médico adverso en un participante al que se le administró Mircera y que no necesariamente tiene una relación causal con Mircera.
Un SAE es cualquier peligro, contraindicación o efecto secundario importante que sea mortal o ponga en peligro la vida; requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa; es una anomalía congénita/defecto de nacimiento; es médicamente significativo o requiere intervención para prevenir uno u otro de los resultados enumerados anteriormente.
TLS y TIR se calificaron utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE v4.0).
Grado 1 = Leve; Grado 2 = Moderado; Grado 3 = Grave o médicamente significativo; Grado 4 = En peligro la vida; Grado 5 = Muerte.
Una calificación más alta indica un peor resultado.
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Desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta aproximadamente 8 años 5 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en los recuentos de subconjuntos de linfocitos en puntos de tiempo especificados
Periodo de tiempo: Línea de base, C4D14-28, finalización del tratamiento del estudio/retiro anticipado (STC/EW, hasta C6D28), visita de EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1) y en FUV (cada 12 semanas después de EoCTR hasta 3 años); Duración del ciclo = 28 días
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Línea de base, C4D14-28, finalización del tratamiento del estudio/retiro anticipado (STC/EW, hasta C6D28), visita de EoCTR (8 a 12 semanas después de C6D1) y en FUV (cada 12 semanas después de EoCTR hasta 3 años); Duración del ciclo = 28 días
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Badawi M, Chen X, Marroum P, Suleiman AA, Mensing S, Koenigsdorfer A, Schiele JT, Palenski T, Samineni D, Hoffman D, Menon R, Salem AH. Bioavailability Evaluation of Venetoclax Lower-Strength Tablets and Oral Powder Formulations to Establish Interchangeability with the 100 mg Tablet. Clin Drug Investig. 2022 Aug;42(8):657-668. doi: 10.1007/s40261-022-01172-4. Epub 2022 Jul 13.
- Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, D'Rozario J, Owen CJ, Assouline S, Lamanna N, Robak T, de la Serna J, Jaeger U, Cartron G, Montillo M, Mellink C, Chyla B, Panchal A, Lu T, Wu JQ, Jiang Y, Lefebure M, Boyer M, Kater AP. Enduring undetectable MRD and updated outcomes in relapsed/refractory CLL after fixed-duration venetoclax-rituximab. Blood. 2022 Aug 25;140(8):839-850. doi: 10.1182/blood.2021015014.
- Kater AP, Wu JQ, Kipps T, Eichhorst B, Hillmen P, D'Rozario J, Assouline S, Owen C, Robak T, de la Serna J, Jaeger U, Cartron G, Montillo M, Dubois J, Eldering E, Mellink C, Van Der Kevie-Kersemaekers AM, Kim SY, Chyla B, Punnoose E, Bolen CR, Assaf ZJ, Jiang Y, Wang J, Lefebure M, Boyer M, Humphrey K, Seymour JF. Venetoclax Plus Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia: 4-Year Results and Evaluation of Impact of Genomic Complexity and Gene Mutations From the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):4042-4054. doi: 10.1200/JCO.20.00948. Epub 2020 Sep 28.
- Kater AP, Seymour JF, Hillmen P, Eichhorst B, Langerak AW, Owen C, Verdugo M, Wu J, Punnoose EA, Jiang Y, Wang J, Boyer M, Humphrey K, Mobasher M, Kipps TJ. Fixed Duration of Venetoclax-Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Eradicates Minimal Residual Disease and Prolongs Survival: Post-Treatment Follow-Up of the MURANO Phase III Study. J Clin Oncol. 2019 Feb 1;37(4):269-277. doi: 10.1200/JCO.18.01580. Epub 2018 Dec 3.
- Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, Hillmen P, D'Rozario J, Assouline S, Owen C, Gerecitano J, Robak T, De la Serna J, Jaeger U, Cartron G, Montillo M, Humerickhouse R, Punnoose EA, Li Y, Boyer M, Humphrey K, Mobasher M, Kater AP. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2018 Mar 22;378(12):1107-1120. doi: 10.1056/NEJMoa1713976.
- Jones AK, Freise KJ, Agarwal SK, Humerickhouse RA, Wong SL, Salem AH. Clinical Predictors of Venetoclax Pharmacokinetics in Chronic Lymphocytic Leukemia and Non-Hodgkin's Lymphoma Patients: a Pooled Population Pharmacokinetic Analysis. AAPS J. 2016 Sep;18(5):1192-1202. doi: 10.1208/s12248-016-9927-9. Epub 2016 May 27.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
17 de marzo de 2014
Finalización primaria (Actual)
8 de mayo de 2017
Finalización del estudio (Actual)
3 de agosto de 2022
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
4 de diciembre de 2013
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
4 de diciembre de 2013
Publicado por primera vez (Estimado)
9 de diciembre de 2013
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
17 de octubre de 2023
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de septiembre de 2023
Última verificación
1 de septiembre de 2023
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Atributos de la enfermedad
- Leucemia de células B
- Enfermedad crónica
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Venetoclax
- Clorhidrato de bendamustina
- Rituximab
Otros números de identificación del estudio
- GO28667
- 2013-002110-12 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
SÍ
Descripción del plan IPD
Los investigadores calificados pueden solicitar acceso a datos a nivel de pacientes individuales a través de la plataforma de solicitud de datos de estudios clínicos (www.vivli.org).
Más detalles sobre los criterios de Roche para los estudios elegibles están disponibles aquí (https://vivli.org/ourmember/roche/).
Para obtener más detalles sobre la Política global de Roche sobre el intercambio de información clínica y cómo solicitar acceso a documentos de estudios clínicos relacionados, consulte aquí (https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/clinical_trials/our_commitment_to_data_sharing.htm).
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Sí
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
No
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
No
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .