Ensayo clínico de infusión subcutánea de apomorfina en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada (TOLEDO)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥30 años
• Diagnóstico de EP idiopática de > 3 años de duración, definida por los criterios del Banco de Cerebros del Reino Unido (con la excepción de que se permita > 1 familiar afectado), sin ninguna otra causa conocida o sospechada de parkinsonismo
• Etapa Hoehn & Yahr hasta 3 en estado ON y de 2 a 5 en estado OFF
• Las fluctuaciones motoras no se controlan adecuadamente con el tratamiento médico, incluida la levodopa, que el médico tratante consideró óptimo.
• Promedio de tiempo de inactividad > 3 horas/día basado en la evaluación y las entradas del diario de referencia sin ningún día con < 2 horas de tiempo de inactividad registrado
• Régimen de medicación estable, con una dosis estable de levodopa administrada en al menos 4 tomas, durante al menos 28 días antes del inicio. Se permitieron todos los fármacos antiparkinsonianos orales o transdérmicos, con excepción de la budipina. Este régimen podría incluir el uso de medicación de rescate con levodopa/DDCI, si esto ocurriera hasta 2 veces al día, en dosis de hasta 200 mg de levodopa/día.
• Los pacientes deben ser capaces de diferenciar entre el estado ON y OFF y entre discinesias molestas y no molestas.
• Los pacientes masculinos y femeninos deben cumplir con un método anticonceptivo altamente efectivo (la anticoncepción hormonal oral por sí sola no se considera altamente efectiva y debe usarse en combinación con un método de barrera) durante el estudio y durante el OLP de 12 meses, si son sexualmente activas.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero negativa o una prueba de embarazo en orina en la selección.
• Capacidad para completar con precisión un diario en papel en los días designados (con la ayuda de los cuidadores, si es necesario), registrar períodos cuando están "ENCENDIDO sin discinesia problemática", "ENCENDIDO con discinesia problemática", APAGADO y durmiendo
• Consentimiento informado por escrito antes de la inscripción, después de recibir información detallada sobre la naturaleza, los riesgos y el alcance del ensayo clínico, así como los efectos deseables y adversos esperados de los tratamientos del estudio.
• Pacientes considerados confiables y capaces de cumplir con el protocolo, programa de visitas y toma de medicamentos según el juicio del investigador

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de depresión respiratoria.
• Hipersensibilidad a la apomorfina o a alguno de los excipientes del medicamento
• Alta sospecha de otros síndromes parkinsonianos
• Presencia de congelamiento severo o inestabilidad postural clínicamente relevante que conduce a caídas durante el estado ON
• Terapia concomitante o dentro de los 28 días anteriores a la línea de base con: inyecciones en pluma de apomorfina; alfa-metil dopa, metoclopramida, reserpina, neurolépticos, metilfenidato o anfetamina; levodopa intrajunal
• Uso previo de tratamiento con bomba de apomorfina
• Antecedentes de estimulación cerebral profunda o cirugía lesional para la EP
• Cualquier condición médica que pueda interferir con una participación adecuada en el estudio, incluyendo p. diagnóstico actual de epilepsia inestable; disfunción cardíaca clínicamente relevante y/o infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses
• Hipotensión ortostática sintomática, clínicamente relevante y médicamente no controlada
• Pacientes con un intervalo QT limítrofe corregido por la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB) de >450 mseg para hombres y >470 mseg para mujeres en la selección o antecedentes de síndrome de QT largo; o >450 ms de duración absoluta
• Disfunción hepática clínicamente relevante (bilirrubina total >2,0 mg/dl, alanina transaminasa [ALT] y aspartato transaminasa [AST] >2 veces el límite superior de lo normal)
• Disfunción renal clínicamente relevante (creatinina sérica >2,0 mg/dl)
• Mujeres embarazadas y lactantes
• Deterioro cognitivo clínicamente relevante, definido como MMSE ≤24 o según los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM) IV para la demencia
• Psicosis activa o antecedentes de al menos psicosis moderada en el último año, o con depresión grave no controlada médicamente; las ilusiones o alucinaciones muy leves en el sentido de "sensaciones de paso o presencia" con una percepción totalmente retenida no son un criterio de exclusión
• Historia conocida de melanoma
• Cualquier terapia en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización
• Antecedentes o abuso o dependencia actual de drogas o alcohol