Klinische Studie zur subkutanen Infusion von Apomorphin bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit (TOLEDO)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 30 Jahren
• Diagnose einer idiopathischen PD von > 3 Jahren Dauer, definiert durch die Kriterien der UK Brain Bank (mit der Ausnahme, dass > 1 betroffener Verwandter zulässig ist), ohne andere bekannte oder vermutete Ursache von Parkinsonismus
• Hoehn & Yahr stufen bis zu 3 im EIN- und 2 bis 5 im AUS-Zustand ein
• Motorische Schwankungen, die durch eine medizinische Behandlung, einschließlich Levodopa, die vom behandelnden Arzt als optimal beurteilt wurde, nicht ausreichend kontrolliert wurden
• Durchschnitt der OFF-Zeit > 3 Stunden/Tag basierend auf Screening- und Baseline-Tagebucheinträgen, ohne Tag mit < 2 Stunden OFF-Zeit aufgezeichnet
• Stabiles Medikationsschema mit einer stabilen Levodopa-Dosis, verabreicht in mindestens 4 Einnahmen, für mindestens 28 Tage vor dem Ausgangswert. Alle oralen oder transdermalen Antiparkinson-Medikamente waren erlaubt, mit Ausnahme von Budipin. Dieses Behandlungsschema kann die Anwendung von Levodopa/DDCI-Notfallmedikamenten umfassen, wenn dies bis zu 2-mal täglich in Dosen von bis zu 200 mg Levodopa/Tag erfolgt
• Die Patienten müssen in der Lage sein, zwischen dem ON- und dem OFF-Zustand sowie zwischen störenden und nicht störenden Dyskinesien zu unterscheiden
• Männliche und weibliche Patienten müssen während der Studie und für das 12-monatige OLP, wenn sie sexuell aktiv sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (orale hormonelle Kontrazeption allein gilt nicht als hochwirksam und muss in Kombination mit einer Barrieremethode angewendet werden).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Human-Choriongonadotropin (hCG)- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Fähigkeit, an festgelegten Tagen (mit Unterstützung von Betreuern, falls erforderlich) ein Papiertagebuch genau zu führen, Zeiträume aufzuzeichnen, in denen sie „EIN ohne störende Dyskinesie“, „EIN mit störender Dyskinesie“, AUS und schlafend sind
• Schriftliche Einverständniserklärung vor der Einschreibung, nachdem detaillierte Informationen über Art, Risiken und Umfang der klinischen Studie sowie die erwarteten erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Studienbehandlungen bereitgestellt wurden
• Patienten, die nach Einschätzung des Prüfarztes als zuverlässig und in der Lage gelten, das Protokoll, den Besuchsplan und die Medikamenteneinnahme einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Geschichte der Atemdepression
• Überempfindlichkeit gegen Apomorphin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Starker Verdacht auf andere Parkinson-Syndrome
• Vorhandensein von schwerem Einfrieren oder klinisch relevanter posturaler Instabilität, die zu Stürzen während des ON-Zustands führt
• Begleittherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn mit: Apomorphin-Pen-Injektionen; Alpha-Methyl-Dopa, Metoclopramid, Reserpin, Neuroleptika, Methylphenidat oder Amphetamin; intrajejunales Levodopa
• Frühere Anwendung einer Apomorphin-Pumpenbehandlung
• Geschichte der tiefen Hirnstimulation oder Läsionschirurgie für PD
• Jeder medizinische Zustand, der wahrscheinlich eine angemessene Teilnahme an der Studie beeinträchtigt, einschließlich z. aktuelle Diagnose einer instabilen Epilepsie; klinisch relevante Herzfunktionsstörung und/oder Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 12 Monate
• Symptomatische, klinisch relevante und medizinisch unkontrollierte orthostatische Hypotonie
• Patienten mit einem grenzwertig herzfrequenzkorrigierten QT-Intervall gemäß der Bazett-Formel (QTcB) von > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen beim Screening oder eines Long-QT-Syndroms in der Anamnese; oder > 450 ms absolute Dauer
• Klinisch relevante Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 2,0 mg/dl, Alanin-Transaminase [ALT] und Aspartat-Transaminase [AST] > 2-fache Obergrenze des Normalwerts)
• Klinisch relevante Nierenfunktionsstörung (Serumkreatinin >2,0 mg/dl)
• Schwangere und stillende Frauen
• Klinisch relevanter kognitiver Rückgang, definiert als MMSE ≤24 oder gemäß den IV-Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) für Demenz
• Aktive Psychose oder Vorgeschichte einer mindestens mittelschweren Psychose im vergangenen Jahr oder mit medizinisch unkontrollierter schwerer Depression; Sehr leichte Illusionen oder Halluzinationen im Sinne von „Gefühlen des Durchgangs oder der Anwesenheit“ bei vollständig erhaltener Einsicht sind kein Ausschlusskriterium
• Bekannte Vorgeschichte von Melanomen
• Jede Prüftherapie in den 4 Wochen vor der Randomisierung
• Geschichte oder aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder Abhängigkeiten