Klinisk prövning av subkutan infusion av apomorfin hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom (TOLEDO)

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥30 år
• Diagnos av idiopatisk PD av >3 års varaktighet, definierad av UK Brain Bank-kriterierna (med undantag för att >1 drabbad släkting tillåts), utan någon annan känd eller misstänkt orsak till Parkinsonism
• Hoehn & Yahr steg upp till 3 i ON och 2 till 5 i OFF-läge
• Motoriska fluktuationer som inte kontrolleras tillräckligt med medicinsk behandling inklusive levodopa som av den behandlande läkaren bedömdes vara optimal
• Genomsnitt av AV-tid > 3 timmar/dag baserat på screening och baslinjedagboksanteckningar utan dag med < 2 timmars AV-tid registrerad
• Stabil läkemedelsregim, med en stabil dos av levodopa administrerad i minst 4 intag, i minst 28 dagar före baslinjen. Alla orala eller transdermala antiparkinsonläkemedel var tillåtna, med undantag för budipin. Denna kur kan inkludera användning av levodopa/DDCI räddningsmedicin, om detta inträffade upp till 2 gånger om dagen, i doser på upp till 200 mg levodopa/dag
• Patienter måste kunna skilja mellan PÅ och AV-läge och mellan besvärliga och icke-besvärande dyskinesier
• Manliga och kvinnliga patienter måste följa en mycket effektiv preventivmetod (enbart oralt hormonellt preventivmedel anses inte vara mycket effektivt och måste användas i kombination med en barriärmetod) under studien och under den 12-månaders OLP, om den är sexuellt aktiv
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum humant koriongonadotropin (hCG) eller uringraviditetstest vid screening
• Förmåga att korrekt fylla i en pappersdagbok på angivna dagar (med hjälp från vårdgivare, om så krävs), registrera perioder när de är "PÅ utan besvärande dyskinesi", "PÅ med besvärande dyskinesi", AV och sover
• Skriftligt informerat samtycke före registrering, efter att ha försetts med detaljerad information om arten, riskerna och omfattningen av den kliniska prövningen samt de förväntade önskvärda och negativa effekterna av studiebehandlingarna
• Patienter som anses tillförlitliga och kapabla att följa protokollet, besöksschemat och medicinintaget enligt utredarens bedömning

Exklusions kriterier:

• Historik av andningsdepression
• Överkänslighet mot apomorfin eller något hjälpämne i läkemedlet
• Stor misstanke om andra parkinsonsyndrom
• Förekomst av allvarlig frysning eller kliniskt relevant postural instabilitet som leder till fall under ON-tillståndet
• Samtidig behandling eller inom 28 dagar före baslinjen med: injektioner av apomorfinpenna; alfa-metyldopa, metoklopramid, reserpin, neuroleptika, metylfenidat eller amfetamin; intrajejunal levodopa
• Tidigare användning av apomorfinpumpbehandling
• Historik om djup hjärnstimulering eller lesional kirurgi för PD
• Varje medicinskt tillstånd som sannolikt kommer att störa ett adekvat deltagande i studien, inklusive t.ex. aktuell diagnos av instabil epilepsi; kliniskt relevant hjärtdysfunktion och/eller hjärtinfarkt eller stroke under de senaste 12 månaderna
• Symtomatisk, kliniskt relevant och medicinskt okontrollerad ortostatisk hypotoni
• Patienter med ett borderline QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens enligt Bazetts formel (QTcB) på >450 msek för män och >470 msek för kvinnor vid screening eller historia av långt QT-syndrom; eller >450 msek absolut varaktighet
• Kliniskt relevant leverdysfunktion (total bilirubin >2,0 mg/dL, alanintransaminas [ALT] och aspartattransaminas [ASAT] >2 gånger den övre normalgränsen)
• Kliniskt relevant njurdysfunktion (serumkreatinin >2,0 mg/dL)
• Gravida och ammande kvinnor
• Kliniskt relevant kognitiv försämring, definierad som MMSE ≤24 eller enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) IV kriterier för demens
• Aktiv psykos eller historia av minst måttlig psykos under det senaste året, eller med medicinskt okontrollerad svår depression; mycket milda illusioner eller hallucinationer i betydelsen "känsla av passage eller närvaro" med fullständigt bibehållen insikt är inte ett uteslutningskriterium
• Känd historia av melanom
• All undersökningsterapi under de fyra veckorna före randomisering
• Historik eller aktuellt drog- eller alkoholmissbruk eller beroenden