- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02019667
Ensayo clínico de fase 2 de la terapia SGS-742 en la deficiencia de semialdehído deshidrogenasa succínico
Objetivo:
Realizar un ensayo clínico que evalúe la seguridad, tolerabilidad y eficacia del antagonista del receptor GABA(B) SGS-742 en pacientes con deficiencia de SSADH.
Población de estudio:
Veintidós niños y adultos con deficiencia de SSADH.
Diseño:
Ensayo clínico doble ciego, cruzado, fase II.
Medidas de resultado:
Las medidas de resultado primarias para la eficacia del fármaco serán el rendimiento en las pruebas neuropsicológicas y las respuestas al cuestionario de los padres. La medida de resultado secundaria serán los parámetros TMS de excitación e inhibición cortical. Las medidas de resultado para la seguridad incluirán el examen clínico y las pruebas neuropsicológicas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivo:
Realizar un ensayo clínico que evalúe la seguridad, tolerabilidad y eficacia del antagonista del receptor GABA(B) SGS-742 en pacientes con deficiencia de SSADH.
Población de estudio:
Veintidós niños y adultos con deficiencia de SSADH.
Diseño:
Ensayo clínico doble ciego, cruzado, fase II. SGS-742 es un antagonista del receptor GABA (B) que ha demostrado ser seguro y bien tolerado en ensayos clínicos en adultos con deterioro cognitivo. Además, los datos preliminares en el modelo de ratón knockout para SSADH sugieren eficacia en este síndrome específico. La medida de resultado principal será un cambio en la subprueba de comprensión auditiva de la puntuación del módulo de lenguaje de la batería de evaluación neuropsicológica; la medida de resultado secundaria será un cambio en la excitación e inhibición cortical medido por estimulación magnética transcraneal (TMS). Las evaluaciones adicionales incluirán exámenes neurológicos y neuropsicológicos, espectroscopia de resonancia magnética y recolección de LCR para medir los niveles de GABA. El ensayo tendrá una fase de línea de base en la que cada paciente será sometido a un examen neurológico y una evaluación neuropsicológica. Durante la fase de tratamiento posterior, los pacientes serán asignados aleatoriamente a SGS-742, suministrado por IRIX Pharmaceuticals, y en función del peso se les administrará una dosis máxima tolerada que no supere los 600 mg t.i.d. por vía oral o placebo, cada uno durante 6 meses. Luego, los pacientes tendrán evaluaciones TMS, neurológicas y neuropsicológicas repetidas, seguidas de un cruce al brazo de tratamiento alternativo y una reevaluación después de 6 meses.
Medidas de resultado:
Las medidas de resultado primarias para la eficacia del fármaco serán el rendimiento en las pruebas neuropsicológicas y las respuestas al cuestionario de los padres. La medida de resultado secundaria serán los parámetros TMS de excitación e inhibición cortical. Las medidas de resultado para la seguridad incluirán el examen clínico y las pruebas neuropsicológicas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Washington
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Pullman, Washington, Estados Unidos
- Washington State University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN
- A partir de 4 años
- Aciduria 4-hidroxibutírica (aciduria gamma-hidroxibutírica) en dos pruebas separadas
- Deficiencia documentada de la enzima semialdehído deshidrogenasa succínico
- Los pacientes deben tener características clínicas consistentes con la deficiencia de SSADH, incluido el retraso en el desarrollo, especialmente el déficit en el lenguaje expresivo, hipotonía, ataxia, convulsiones y otros síntomas neuropsiquiátricos, incluidos los trastornos del sueño, el déficit de atención, la ansiedad, el trastorno obsesivo compulsivo y los rasgos autistas.
- Durante el estudio, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo confiable hasta un mes después de que se complete la reducción gradual final del medicamento.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN
- Consumo actual de alcohol (>14 tragos/semana en hombres y >7 tragos/semana en mujeres o uso de drogas recreativas)
- Contraindicaciones para la resonancia magnética: metal en el cuerpo, incluidos marcapasos, bombas de medicamentos, clips para aneurismas, prótesis metálicas (incluidos clavos y varillas de metal, válvulas cardíacas o implantes cocleares), fragmentos de metralla, delineador de ojos permanente o pequeños fragmentos de metal en el ojo que se sueldan y otros los trabajadores del metal pueden tener
- Claustrofobia
- No puede acostarse cómodamente boca arriba por hasta 2 horas en el escáner de resonancia magnética
- Pacientes con antecedentes de otros trastornos médicos importantes con fluctuaciones clínicas o que requieran terapia que pueda afectar la participación en el estudio o la respuesta al fármaco, como depresión grave o psicosis, enfermedad renal o hepática.
- Pacientes que requieren tratamiento con medicamentos que se sabe que afectan el sistema GABAérgico, incluyendo vigabatrina y benzodiazepinas.
- Mujeres embarazadas y lactantes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: TRANSVERSAL
- Enmascaramiento: TRIPLE
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Placebo
Participantes con deficiencia de SSADH cuando recibieron placebo durante seis meses
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EXPERIMENTAL: Medicamento de estudio
Participantes con deficiencia de SSADH que reciben SGS-742 cuando toman el fármaco del estudio durante seis meses
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en la prueba del Sistema de evaluación de la conducta adaptativa (ABAS) al final de los períodos de tratamiento con el fármaco y el placebo del estudio
Periodo de tiempo: línea de base y seis meses
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El cuestionario ABAS fue completado por el padre o cuidador del participante al final de cada período de tratamiento de seis meses. El ABAS proporciona una imagen completa de las habilidades de adaptación a lo largo de la vida.
El cuestionario aborda las habilidades conceptuales, sociales y prácticas, incluida la comunicación, la autodirección, el uso del tiempo libre, la salud, la seguridad y el autocuidado.
La puntuación del Compuesto de Adaptación General oscila entre <40 y >160, y una puntuación más baja representa un comportamiento de adaptación más bajo.
Se obtuvo la diferencia entre el placebo y el valor inicial y el fármaco del estudio y el valor inicial.
Estos valores se promediaron entre individuos para informar una media y una desviación estándar del cambio del período de referencia al tratamiento.
Las medias de cada tratamiento se pueden comparar para obtener una interpretación del efecto del tratamiento ajustada al valor inicial.
Un cambio positivo representa una mejora en las habilidades de adaptación en comparación con la línea de base y un cambio negativo representa una disminución en las habilidades de adaptación en comparación con la línea de base.
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línea de base y seis meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio de la medición de TMS del umbral motor al final de los períodos de tratamiento con el fármaco del estudio y el placebo
Periodo de tiempo: Línea de base y Seis meses
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La estimulación magnética transcraneal (TMS) es una técnica no invasiva que aplica pulsos magnéticos al cerebro a través de una bobina que induce una corriente eléctrica en el cerebro.
La estimulación se aplica típicamente a una intensidad suficiente para desencadenar potenciales de acción en las neuronas cercanas.
El umbral motor se define como el porcentaje mínimo de la salida del estimulador que provocó un potencial evocado motor de más de 50 µV en al menos 5 de 10 intentos.
El umbral motor se midió al final del período del fármaco del estudio y al final del período del placebo.
Se obtuvieron las diferencias entre Placebo y Baseline, y SGS y Baseline.
Una disminución del valor inicial indica excitabilidad cortical aumentada y un aumento del valor inicial indica excitabilidad cortical reducida.
Estos valores se promediaron entre los individuos para informar una media y una desviación estándar de este cambio del período inicial al período de tratamiento.
La media de cada tratamiento puede compararse para tener un efecto de tratamiento ajustado al valor inicial.
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Línea de base y Seis meses
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Cambio desde el inicio de la medición TMS de la facilitación intracortical al final de los períodos de tratamiento con el fármaco y el placebo del estudio
Periodo de tiempo: Línea de base y Seis meses
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La estimulación magnética transcraneal (TMS) es una técnica no invasiva que aplica pulsos magnéticos al cerebro a través de una bobina que induce una corriente eléctrica en el cerebro.
La estimulación se aplica típicamente a una intensidad suficiente para desencadenar potenciales de acción en las neuronas cercanas.
La facilitación intracortical (ICF) y la inhibición (ICI) se estudiaron utilizando un paradigma de estímulo emparejado.
Primero se estableció el umbral motor (MT).
El estímulo de acondicionamiento (70 % MT) seguido del estímulo de prueba (120 % MT) se administró en un intervalo interestímulo (ISI) de 10 ms para ICF.
Cada ejecución constaba de 10 ensayos, y se determinó la relación de amplitud del Potencial Evocado Motor (MEP) medio condicionado con respecto al MEP de control.
Una mayor relación de amplitud indica una mayor excitabilidad cortical.
Se obtuvieron las diferencias entre Placebo y Baseline, y SGS y Baseline.
Estos valores se promediaron entre individuos para informar una media.
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Línea de base y Seis meses
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Cambio desde el inicio de la medición de TMS de la inhibición intracortical de intervalo corto (ICI corta) al final de los períodos de tratamiento con el fármaco del estudio y el placebo
Periodo de tiempo: Línea de base y Seis meses
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La estimulación magnética transcraneal (TMS) es una técnica no invasiva que aplica pulsos magnéticos al cerebro a través de una bobina que induce una corriente eléctrica en el cerebro.
La estimulación se aplica típicamente a una intensidad suficiente para desencadenar potenciales de acción en las neuronas cercanas.
La facilitación e inhibición intracorticales se estudiaron utilizando un paradigma de estímulo emparejado.
Primero se estableció el umbral motor (MT).
El estímulo de acondicionamiento (70 % MT) seguido del estímulo de prueba (120 % MT) se administró en un intervalo entre estímulos (ISI) de 2 ms para ICI corto.
Cada ejecución constaba de 10 ensayos, y se determinó la relación de amplitud del Potencial Evocado Motor (MEP) medio condicionado con respecto al MEP de control.
Una mayor relación de amplitud indica una mayor excitabilidad cortical.
Se obtuvieron las diferencias entre Placebo y Baseline, y SGS y Baseline.
Estos valores se promediaron entre individuos para informar una media.
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Línea de base y Seis meses
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Cambio desde el inicio de la medición TMS de la inhibición intracortical de intervalo largo (ICI largo) al final de los períodos de tratamiento con el fármaco del estudio y el placebo
Periodo de tiempo: Línea de base y Seis meses
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La estimulación magnética transcraneal (TMS) es una técnica no invasiva que aplica pulsos magnéticos al cerebro a través de una bobina que induce una corriente eléctrica en el cerebro.
La estimulación se aplica normalmente a una intensidad suficiente para desencadenar potenciales de acción en las neuronas cercanas. La facilitación y la inhibición intracorticales se estudiaron utilizando un paradigma de estímulo emparejado.
Primero se estableció el umbral motor (MT).
El estímulo de acondicionamiento (70 % de MT) seguido del estímulo de prueba (120 % de MT) se administró a los 100 ms para una ICI larga.
Cada ejecución constaba de 10 ensayos, y se determinó la relación de amplitud del Potencial Evocado Motor (MEP) medio condicionado con respecto al MEP de control.
Una mayor relación de amplitud indica una mayor excitabilidad cortical.
Se obtuvieron las diferencias entre Placebo y Baseline, y SGS y Baseline.
Estos valores se promediaron entre individuos para informar una media.
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Línea de base y Seis meses
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Resultados del examen físico al final de los períodos de tratamiento con el fármaco y el placebo del estudio
Periodo de tiempo: Seis meses
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Un médico administró un examen físico a los sujetos al final de cada período de tratamiento de seis meses, es decir, después de completar un período de seis meses con SGS-742 o Placebo.
Los resultados del examen variaron de 0 a 4 con puntajes definidos de la siguiente manera: 0 = Sin observación; 1=Hallazgos basales estables; 2=Nuevo hallazgo asintomático; 3=El paciente informa cierto empeoramiento de una función diaria inicial asociada con un nuevo hallazgo; 4=Paciente incapaz de realizar una función diaria basal asociada con un nuevo hallazgo
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Seis meses
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Al-Essa MA, Bakheet SM, Patay ZJ, Powe JE, Ozand PT. Clinical, fluorine-18 labeled 2-fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography (FDG PET), MRI of the brain and biochemical observations in a patient with 4-hydroxybutyric aciduria; a progressive neurometabolic disease. Brain Dev. 2000 Mar;22(2):127-31. doi: 10.1016/s0387-7604(99)00121-7.
- Arnold S, Berthele A, Drzezga A, Tolle TR, Weis S, Werhahn KJ, Henkel A, Yousry TA, Winkler PA, Bartenstein P, Noachtar S. Reduction of benzodiazepine receptor binding is related to the seizure onset zone in extratemporal focal cortical dysplasia. Epilepsia. 2000 Jul;41(7):818-24. doi: 10.1111/j.1528-1157.2000.tb00248.x.
- Arnulf I, Konofal E, Gibson KM, Rabier D, Beauvais P, Derenne JP, Philippe A. Effect of genetically caused excess of brain gamma-hydroxybutyric acid and GABA on sleep. Sleep. 2005 Apr;28(4):418-24. doi: 10.1093/sleep/28.4.418.
- Schreiber JM, Wiggs E, Cuento R, Norato G, Dustin IH, Rolinski R, Austermuehle A, Zhou X, Inati SK, Gibson KM, Pearl PL, Theodore WH. A Randomized Controlled Trial of SGS-742, a gamma-aminobutyric acid B (GABA-B) Receptor Antagonist, for Succinic Semialdehyde Dehydrogenase Deficiency. J Child Neurol. 2021 Nov;36(13-14):1189-1199. doi: 10.1177/08830738211012804. Epub 2021 May 20.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Manifestaciones neurológicas
- Convulsiones
- Enfermedades metabólicas
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes neuroprotectores
- Agentes Protectores
- Agentes GABA
- Antagonistas de GABA
- Ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico
Otros números de identificación del estudio
- 140033
- 14-N-0033 (OTRO: NIH)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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