XILO-FIST, el efecto del alopurinol en el cerebro, el corazón y la presión arterial después de un accidente cerebrovascular (XILO-FIST)
Inhibición de la xantina oxidasa para mejorar los resultados a largo plazo después de un accidente cerebrovascular isquémico y un ataque isquémico transitorio
El accidente cerebrovascular recurrente y el deterioro cognitivo son comunes después del accidente cerebrovascular isquémico. Se ha demostrado que el alopurinol, un fármaco que generalmente se usa para tratar la gota, reduce la isquemia cardíaca, el tamaño del corazón y la rigidez arterial y relaja los vasos sanguíneos del cerebro y puede reducir la presión arterial. Todas estas propiedades pueden estar asociadas con un menor riesgo de segundo accidente cerebrovascular y deterioro cognitivo. Ahora nuestro objetivo es explorar si el alopurinol reducirá el daño adicional al cerebro (llamado hiperintensidad de la materia blanca) después del accidente cerebrovascular y también si reduce el tamaño del corazón y la presión arterial después del accidente cerebrovascular.
Llevaremos a cabo un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para investigar si dos años de alopurinol 300 mg dos veces al día (BD) mejora estos 3 resultados, que están indisolublemente relacionados con el riesgo de recurrencia y deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular isquémico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se necesitan nuevas estrategias para mejorar los resultados a largo plazo después de un accidente cerebrovascular isquémico o un ataque isquémico transitorio (AIT). Aproximadamente el 13 % de los participantes sufrieron un accidente cerebrovascular recurrente en ensayos preventivos secundarios recientes, el 40 % de los pacientes con AIT experimentan eventos cardiovasculares (CV) recurrentes durante el seguimiento a largo plazo y hay una carga adicional considerable de demencia posterior al accidente cerebrovascular incidente (~ 10 % después del primer accidente cerebrovascular y más aún después de eventos recurrentes), deterioro cognitivo (más del 30%) y deterioro de la función física. Mejorar estos resultados es un área prioritaria reconocida para la investigación del ictus (tal como lo identificaron los sobrevivientes de ictus a través de los recientes talleres de establecimiento de prioridades de James Lind Alliance).
Tales resultados adversos son particularmente comunes en aquellos con hiperintensidades de la sustancia blanca del cerebro (WMH) en la resonancia magnética (MRI) del cerebro. Las WMH se observan hasta en el 90 % de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, son al menos moderadamente graves en el 50 %6 y tales WMH 'graves' se asocian con tasas de recurrencia del accidente cerebrovascular sustancialmente más altas (43 % en un estudio)6, muerte y mayor deterioro cognitivo y físico. La carga de WMH aumenta durante el seguimiento longitudinal y esto se asocia con una mayor incidencia de accidentes cerebrovasculares, demencia y deterioro cognitivo5. En el estudio de exploración longitudinal basado en la población de Rotterdam, el 39 % de los participantes de edad avanzada tuvo una progresión de WMH (durante un período medio de 3,4 años), al igual que el 50 % en el reciente subestudio PROFeSS MRI (durante 2 años)7 y el 74 % (más de 2 años). 3 años) en el estudio de leucoariosis y discapacidad (LADIS). De manera similar, el infarto cerebral silencioso (SBI) también se asocia con un accidente cerebrovascular recurrente y el 14 % desarrolló infartos incidentes en la resonancia magnética cerebral en el estudio de exploración de Rotterdam9. Por lo tanto, los tratamientos que reducen la progresión de WMH y el infarto cerebral silencioso incidente podrían tener efectos potencialmente profundos en una variedad de resultados después del accidente cerebrovascular, incluida la cognición, el resultado funcional y el accidente cerebrovascular recurrente.
La base patológica para el desarrollo y la progresión de WMH es poco conocida. Los estudios post mortem muestran la presencia de patologías variadas que incluyen desmielinización, infarto, arteriosclerosis y ruptura de la barrera hematoencefálica. Los factores de riesgo clave para el desarrollo y la progresión de WMH son la edad, la hipertensión arterial y el accidente cerebrovascular previo9 y se han demostrado asociaciones con otros factores de riesgo cardiovascular y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) . La reducción de la presión arterial (PA) reduce la progresión de WMH, como lo demuestra el subestudio PROGRESS MRI. En el subestudio PROFeSS MRI WMH, la progresión no se vio afectada por el bloqueador del receptor de angiotensina telmisartan7 pero, a diferencia de PROGRESS, no hubo diferencias significativas en la PA entre los grupos. Además, WMH está menos claramente relacionado con la hipertensión en pacientes mayores con enfermedad cardiovascular establecida, lo que significa que las nuevas estrategias que reducen la progresión de WMH y SBI serían particularmente prometedoras en este grupo.
La asociación entre WMH y LVH es de particular interés; parece independiente de la PA arterial y puede estar mediada por la rigidez aórtica. Existen mecanismos potenciales adicionales para esta asociación (p. ej., la HVI es el predictor más fuerte de trombos en el apéndice auricular izquierdo, más fuerte que cualquier parámetro auricular izquierdo). La regresión de la HVI se asocia con un menor riesgo de accidente cerebrovascular. En un metanálisis reciente de 14 estudios en 12 809 pacientes, la regresión de la HVI se asoció de forma independiente con una reducción del 25 % en futuros accidentes cerebrovasculares, mientras que el criterio de valoración compuesto de eventos CV/mortalidad fue solo un 15 % más bajo. Se observaron hallazgos similares en el subestudio de eco LIFE que utilizó medidas de masa ventricular izquierda (LVM, por sus siglas en inglés). La regresión de la HVI es, por lo tanto, un objetivo terapéutico prometedor para idear nuevas formas de prevenir los accidentes cerebrovasculares, especialmente si se encuentra que el mismo tratamiento reduce la WMH.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aberdeen, Reino Unido, AB25 2ZD
- NHS Grampian
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Airdrie, Reino Unido, ML6 0JS
- NHS Lanarkshire
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Dundee, Reino Unido, DD1 9SY
- NHS Tayside
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Enniskillen, Reino Unido, BT74 6DN
- South West Acute Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G11 6NT
- NHS Greater Glagsow and Clyde
-
Leeds, Reino Unido, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
-
London, Reino Unido, SE1 7EH
- Guys and St Thomas NHS Foundation Trust
-
London, Reino Unido, EN5 3DJ
- Barnet Hospital
-
London, Reino Unido, WC1B 5EH
- UCL Stroke Research Centre
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Luton, Reino Unido, LU4 0DZ
- Luton and Dunstable University Hosptial
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Newcastle, Reino Unido, NE2 4AB
- Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Trust
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Nottingham, Reino Unido, NG5 1PB
- Nottingham University
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Sunderland, Reino Unido, SR4 7TP
- City Hospital Sunderland NHS Foundation Trust
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County Derry
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Londonderry, County Derry, Reino Unido, BT47 6SB
- Altnagelvin Campus
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Essex
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Chelmsford, Essex, Reino Unido, CM1 7ET
- Broomfield Hospital
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Westcliff-on-Sea, Essex, Reino Unido, SS0 0RY
- Southend University Hospital
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Kent
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Dartford, Kent, Reino Unido, DA2 8DA
- Darent Valley Hospital
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London
-
Whitechapel, London, Reino Unido, E1 1BB
- The Royal London Hospital
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Northumberland
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Ashington, Northumberland, Reino Unido, NE63 9JJ
- Northumbria NHS Trust
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Somerset
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Bath, Somerset, Reino Unido, BA1 3NG
- Royal United Hospital
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Staffordshire
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Stoke-on-Trent, Staffordshire, Reino Unido, ST4 6QG
- Royal Stoke University Hosptial
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Accidente cerebrovascular isquémico/ Lesión isquémica en imágenes cerebrales en territorio anatómico relevante en pacientes con accidente isquémico transitorio.
- Edad mayor a 50 años. -- Consentimiento dentro de un mes del accidente cerebrovascular.
Criterio de exclusión:
- Puntuación de la escala de Rankin modificada de 5 (al final de la posible ventana de inscripción de un mes después del accidente cerebrovascular).
- Diagnóstico de demencia (definido como un diagnóstico documentado o una puntuación de 3,6 o más en el Cuestionario de detección del deterioro cognitivo en ancianos (IQCODE, por sus siglas en inglés) para informantes).
- Deterioro cognitivo considerado suficiente para comprometer la capacidad de consentir o cumplir con el protocolo (a juicio del investigador local).
- Dependiente de la ayuda diaria de otros para las actividades básicas o instrumentales de la vida diaria antes del accidente cerebrovascular (definido como la ayuda necesaria para ir al baño, caminar o vestirse).
- Comorbilidad significativa o fragilidad que probablemente cause la muerte dentro de los 24 meses o que dificulte la adherencia al protocolo del estudio para el participante (en opinión del investigador local).
- Contraindicación o indicación para la administración de alopurinol (como se detalla en el Resumen de las características del producto en el portal web de XILO-FIST y en el archivo maestro del ensayo).
- Azatioprina concurrente, terapia con 6-mercaptopurina, otras terapias citotóxicas, ciclosporina, teofilina y didanosina.
- Insuficiencia hepática significativa (definida como bilirrubina sérica, aspartato aminotransferasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) superior a tres veces el límite superior normal (LSN)).
- Tasa de filtración glomerular estimada < 30 ml/min
- Contraindicación para la resonancia magnética.
- Mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Mujeres en edad fértil que no pueden o no quieren usar métodos anticonceptivos.
- Prisioneros.
- Participación activa en otro ensayo clínico de producto medicinal en investigación (CTIMP) o ensayo de dispositivo o participación en el último mes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Comparador de placebos: Placebo
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Experimental: Alopurinol
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Tasa de progresión de las hiperintensidades de la materia blanca (WMH, por sus siglas en inglés) durante 2 años, definida mediante la puntuación de progresión de Rotterdam
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Mortalidad
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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cambio en la PA sistólica media diurna al cabo de 1 mes
Periodo de tiempo: 1 mes
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1 mes
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cambio en la PA diastólica media diurna al cabo de 1 mes
Periodo de tiempo: 1 mes
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1 mes
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Puntaje de progresión de Schmidt
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Puntuación Fazekas
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Puntuación de la escala de Scheltens
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Nuevo infarto cerebral en resonancia magnética
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Puntaje de progresión de Rotterdam con aquellos que mueren / se vuelven demasiado frágiles para someterse a una resonancia magnética a los que se les asigna el puntaje más alto
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Puntuación de la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA)
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
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|
Demencia incidente
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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|
cambio en la PA sistólica media diurna a los 2 años
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
|
|
cambio en la PA diastólica media diurna a los 2 años
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
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|
variabilidad de la presión arterial
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Calidad de vida (EQ-5D, Escala de calidad de vida específica para accidentes cerebrovasculares (SS-QOL))
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Accidente cerebrovascular recurrente
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Infarto de miocardio (IM) recurrente, accidente cerebrovascular o muerte cardíaca
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Fibrilación auricular incidente
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Presión arterial de la clínica
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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Subestudio cardíaco: Cambio en la masa ventricular izquierda (LVM) medida a los 2 años
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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|
Subestudio cardíaco: cambio en la fracción de eyección
Periodo de tiempo: 2 años
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2 años
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|
Subestudio cardíaco: cambio en el volumen diastólico final
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
|
|
Subestudio cardíaco: cambio en el volumen sistólico final
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
|
|
Subestudio cardíaco: cambio en el volumen sistólico
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
|
|
Subestudio cardíaco: cambio en el diámetro de la aurícula izquierda
Periodo de tiempo: 2 años
|
2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jesse Dawson, University of Glasgow
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Trastornos cerebrovasculares
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Carrera
- Accidente cerebrovascular isquémico
- Isquemia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos
- Agentes Protectores
- Antioxidantes
- Eliminadores de radicales libres
- Supresores de gota
- Alopurinol
Otros números de identificación del estudio
- GN12MT494
- TSA BHF 2013/01 (Otro número de subvención/financiamiento: The Stroke Association)
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