XILO-FIST, o efeito do alopurinol no cérebro, coração e pressão arterial após o AVC (XILO-FIST)
Inibição da Xantina Oxidase para Melhorar os Resultados de Longo Prazo Após AVC Isquêmico e Ataque Isquêmico Transitório
AVC recorrente e declínio cognitivo são comuns após o AVC isquêmico. Foi demonstrado que o alopurinol, um medicamento geralmente usado para tratar a gota, reduz a isquemia cardíaca, o tamanho do coração e a rigidez arterial e relaxa os vasos sanguíneos do cérebro e pode reduzir a pressão arterial. Todas essas propriedades podem estar associadas a um menor risco de segundo AVC e declínio cognitivo. Agora pretendemos explorar se o alopurinol reduzirá mais danos ao cérebro (chamados de hiperintensidades da substância branca) após o AVC e também se reduzirá o tamanho do coração e a pressão sanguínea após o AVC.
Conduziremos um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego controlado por placebo para investigar se dois anos de alopurinol 300 mg duas vezes por dia (BD) melhora esses 3 desfechos, que estão inextricavelmente ligados ao risco de recorrência e declínio cognitivo após AVC isquêmico.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Novas estratégias são necessárias para melhorar os resultados a longo prazo após acidente vascular cerebral isquêmico ou ataque isquêmico transitório (AIT). Aproximadamente 13% dos participantes sofreram AVC recorrente em estudos preventivos secundários recentes, 40% dos pacientes com AIT apresentaram eventos cardiovasculares (CV) recorrentes durante o acompanhamento de longo prazo e há uma carga substancial adicional de demência pós-AVC incidente (~ 10% após o primeiro AVC e ainda mais após eventos recorrentes), declínio cognitivo (mais de 30%) e declínio na função física. Melhorar esses resultados é uma área prioritária reconhecida para a pesquisa de AVC (conforme identificado por sobreviventes de AVC por meio dos recentes workshops de definição de prioridades da James Lind Alliance).
Tais resultados adversos são particularmente comuns naqueles com hiperintensidades da substância branca cerebral (WMH) na ressonância magnética cerebral (MRI). WMH são vistos em até 90% dos pacientes com AVC isquêmico, são pelo menos moderadamente graves em 50%6 e tais WMH 'grave' estão associados a taxas de recorrência de AVC substancialmente mais altas (43% em um estudo)6, morte e aumento do declínio cognitivo e físico. A carga de WMH aumenta durante o acompanhamento longitudinal e isso está associado ao aumento da incidência de AVC, demência e declínio cognitivo5. No estudo longitudinal de varredura de Rotterdam baseado na população, 39% dos participantes idosos tiveram progressão de WMH (durante um período médio de 3,4 anos), assim como 50% no recente subestudo PROFeSS MRI (mais de 2 anos)7 e 74% (mais de 3 anos) no estudo Leukoariosis and Disability (LADIS). Da mesma forma, o infarto cerebral silencioso (SBI) também está associado a AVC recorrente e 14% desenvolveram infartos incidentes na ressonância magnética cerebral no estudo de varredura de Rotterdam9. Assim, os tratamentos que reduzem a progressão da WMH e o infarto cerebral silencioso incidente podem ter efeitos potencialmente profundos em uma variedade de resultados após o AVC, incluindo cognição, resultado funcional e AVC recorrente.
A base patológica para o desenvolvimento e progressão de WMH é pouco compreendida. Estudos post mortem mostram a presença de várias patologias, incluindo desmielinização, infarto, arteriosclerose e quebra da barreira hematoencefálica. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento e progressão de WMH são idade, hipertensão arterial e acidente vascular cerebral prévio9 e foram demonstradas associações com outros fatores de risco cardiovascular e hipertrofia ventricular esquerda (HVE). A redução da pressão arterial (PA) reduz a progressão da WMH, conforme demonstrado pelo subestudo PROGRESS MRI. No subestudo PROFeSS MRI, a progressão da WMH não foi afetada pelo bloqueador do receptor da angiotensina telmisartan7, mas, ao contrário do PROGRESS, não houve diferença significativa na PA entre os grupos. Além disso, a HM está menos claramente relacionada à hipertensão em pacientes idosos com doença cardiovascular estabelecida, o que significa que novas estratégias que reduzam a progressão da HM e SBI seriam particularmente promissoras neste grupo.
A associação entre WMH e LVH é de particular interesse; parece independente da PA arterial e pode ser mediada pela rigidez aórtica. Existem mecanismos potenciais adicionais para essa associação (por exemplo, HVE é o preditor mais forte de trombos no apêndice atrial esquerdo, mais forte do que qualquer parâmetro atrial esquerdo). A regressão da HVE está associada à redução do risco de AVC. Em uma metanálise recente de 14 estudos em 12.809 pacientes, a regressão da HVE foi independentemente associada a uma redução de 25% em AVCs futuros, enquanto o desfecho composto de eventos CV/mortalidade foi apenas 15% menor. Achados semelhantes foram observados no subestudo LIFE echo, que utilizou medidas da massa ventricular esquerda (LVM). A regressão da HVE é, portanto, um alvo terapêutico promissor na criação de novas formas de prevenir os AVCs, especialmente se o mesmo tratamento reduzir a WMH.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Aberdeen, Reino Unido, AB25 2ZD
- NHS Grampian
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Airdrie, Reino Unido, ML6 0JS
- NHS Lanarkshire
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Dundee, Reino Unido, DD1 9SY
- NHS Tayside
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Enniskillen, Reino Unido, BT74 6DN
- South West Acute Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G11 6NT
- NHS Greater Glagsow and Clyde
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Leeds, Reino Unido, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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London, Reino Unido, SE1 7EH
- Guys and St Thomas NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, EN5 3DJ
- Barnet Hospital
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London, Reino Unido, WC1B 5EH
- UCL Stroke Research Centre
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Luton, Reino Unido, LU4 0DZ
- Luton and Dunstable University Hosptial
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Newcastle, Reino Unido, NE2 4AB
- Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Trust
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Nottingham, Reino Unido, NG5 1PB
- Nottingham University
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Sunderland, Reino Unido, SR4 7TP
- City Hospital Sunderland NHS Foundation Trust
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County Derry
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Londonderry, County Derry, Reino Unido, BT47 6SB
- Altnagelvin Campus
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Essex
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Chelmsford, Essex, Reino Unido, CM1 7ET
- Broomfield Hospital
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Westcliff-on-Sea, Essex, Reino Unido, SS0 0RY
- Southend University Hospital
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Kent
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Dartford, Kent, Reino Unido, DA2 8DA
- Darent Valley Hospital
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London
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Whitechapel, London, Reino Unido, E1 1BB
- The Royal London Hospital
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Northumberland
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Ashington, Northumberland, Reino Unido, NE63 9JJ
- Northumbria NHS Trust
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Somerset
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Bath, Somerset, Reino Unido, BA1 3NG
- Royal United Hospital
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Staffordshire
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Stoke-on-Trent, Staffordshire, Reino Unido, ST4 6QG
- Royal Stoke University Hosptial
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- AVC Isquêmico/ Lesão Isquêmica em Imagens Cerebrais em Território Anatômico Relevante em Pacientes com Ataque Isquêmico Transitório.
- Idade superior a 50 anos. -- Consentimento dentro de um mês após o AVC.
Critério de exclusão:
- Pontuação da escala de Rankin modificada de 5 (no final da possível janela de inscrição de um mês após o AVC).
- Diagnóstico de demência (definido como um diagnóstico documentado ou um questionário de triagem para declínio cognitivo em idosos (IQCODE) de 3,6 ou mais).
- Deficiência cognitiva considerada suficiente para comprometer a capacidade de consentir ou cumprir o protocolo (na opinião do investigador local).
- Dependente de ajuda diária de outras pessoas para atividades básicas ou instrumentais da vida diária antes do AVC (definido como assistência necessária para ir ao banheiro, caminhar ou vestir-se).
- Comorbidade ou fragilidade significativa com probabilidade de causar morte em 24 meses ou de dificultar a adesão ao protocolo do estudo para o participante (na opinião do investigador local).
- Contra-indicação ou indicação para administração de alopurinol (conforme detalhado no Resumo das Características do Produto no portal da web XILO-FIST e no arquivo mestre do estudo).
- Terapia concomitante com azatioprina, 6-mercaptopurina, outras terapias citotóxicas, ciclosporina, teofilina e didanosina.
- Insuficiência hepática significativa (definida como bilirrubina sérica, aspartato aminotransferase (AST) ou alanina transaminase (ALT) superior a três vezes o limite superior do normal (LSN)).
- Taxa de filtração glomerular estimada < 30 mls/min
- Contra-indicação para ressonância magnética.
- Mulheres grávidas ou amamentando.
- Mulheres com potencial para engravidar que não podem ou não querem usar métodos contraceptivos.
- Prisioneiros.
- Participação ativa em outro ensaio clínico de medicamento experimental (CTIMP) ou ensaio de dispositivo ou participação no último mês.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Placebo
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Experimental: Alopurinol
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Taxa de progressão de hiperintensidades da substância branca (WMH) ao longo de 2 anos, definida usando o Rotterdam Progression Score
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Mortalidade
Prazo: 2 anos
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2 anos
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alteração na PA sistólica diurna média em 1 mês
Prazo: 1 mês
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1 mês
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|
alteração na PA diastólica média diurna em 1 mês
Prazo: 1 mês
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1 mês
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|
Pontuação de Progressão de Schmidt
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Pontuação de Fazekas
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Pontuação da escala de Scheltens
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Novo infarto cerebral na ressonância magnética
Prazo: 2 anos
|
2 anos
|
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Pontuação de progressão de Rotterdam com aqueles que morrem/tornam-se frágeis demais para se submeter à ressonância magnética recebendo a pontuação mais alta
Prazo: 2 anos
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2 anos
|
|
Pontuação da Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA)
Prazo: 2 anos
|
2 anos
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|
Demência incidente
Prazo: 2 anos
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2 anos
|
|
alteração na PA sistólica diurna média em 2 anos
Prazo: 2 anos
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2 anos
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|
mudança na PA diastólica média diurna em 2 anos
Prazo: 2 anos
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2 anos
|
|
variabilidade da pressão arterial
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Qualidade de vida (EQ-5D, Escala de Qualidade de Vida Específica para AVC (SS-QOL))
Prazo: 2 anos
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2 anos
|
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AVC recorrente
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Infarto do miocárdio recorrente (IM), acidente vascular cerebral ou morte cardíaca
Prazo: 2 anos
|
2 anos
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|
Fibrilação atrial incidente
Prazo: 2 anos
|
2 anos
|
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Clínica de pressão arterial
Prazo: 2 anos
|
2 anos
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Subestudo cardíaco: Alteração na massa medida do ventrículo esquerdo (LVM) em 2 anos
Prazo: 2 anos
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2 anos
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|
Subestudo cardíaco: alteração na fração de ejeção
Prazo: 2 anos
|
2 anos
|
|
Subestudo cardíaco: alteração no volume diastólico final
Prazo: 2 anos
|
2 anos
|
|
Subestudo cardíaco: alteração no volume sistólico final
Prazo: 2 anos
|
2 anos
|
|
Subestudo cardíaco: alteração no volume sistólico
Prazo: 2 anos
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2 anos
|
|
Subestudo cardíaco: alteração no diâmetro do átrio esquerdo
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jesse Dawson, University of Glasgow
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças cardiovasculares
- Doenças Vasculares
- Distúrbios Cerebrovasculares
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Derrame
- AVC Isquêmico
- Isquemia
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos
- Agentes de proteção
- Antioxidantes
- Eliminadores de Radicais Livres
- Supressores de Gota
- Alopurinol
Outros números de identificação do estudo
- GN12MT494
- TSA BHF 2013/01 (Número de outro subsídio/financiamento: The Stroke Association)
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