XILO-FIST, l'effetto dell'allopurinolo sul cervello, sul cuore e sulla pressione sanguigna dopo l'ictus (XILO-FIST)
Inibizione della xantina ossidasi per il miglioramento degli esiti a lungo termine in seguito a ictus ischemico e attacco ischemico transitorio
L'ictus ricorrente e il declino cognitivo sono comuni dopo l'ictus ischemico. L'allopurinolo, un farmaco solitamente usato per trattare la gotta, ha dimostrato di ridurre l'ischemia cardiaca, le dimensioni del cuore e la rigidità arteriosa e di rilassare i vasi sanguigni cerebrali e può ridurre la pressione sanguigna. Tutte queste proprietà possono essere associate a un minor rischio di secondo ictus e declino cognitivo. Ora miriamo a esplorare se l'allopurinolo ridurrà ulteriori danni al cervello (chiamati iperintensità della sostanza bianca) dopo l'ictus e anche se ridurrà le dimensioni del cuore e la pressione sanguigna dopo l'ictus.
Condurremo uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per valutare se due anni di allopurinolo 300 mg due volte al giorno (BD) migliora questi 3 risultati, che sono indissolubilmente legati al rischio di recidiva e declino cognitivo dopo l'ictus ischemico.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Sono necessarie nuove strategie per migliorare i risultati a lungo termine dopo l'ictus ischemico o l'attacco ischemico transitorio (TIA). Circa il 13% dei partecipanti ha sofferto di ictus ricorrente in recenti studi preventivi secondari, il 40% dei pazienti con TIA presenta eventi cardiovascolari (CV) ricorrenti durante il follow-up a lungo termine e vi è un ulteriore onere sostanziale derivante dalla demenza post-ictus (~ 10% dopo il primo ictus e ancora più in alto dopo eventi ricorrenti), declino cognitivo (oltre il 30%) e declino della funzione fisica. Il miglioramento di questi risultati è un'area prioritaria riconosciuta per la ricerca sull'ictus (come identificato dai sopravvissuti all'ictus attraverso i recenti seminari sulla definizione delle priorità della James Lind Alliance).
Tali esiti avversi sono particolarmente comuni in quelli con iperintensità della sostanza bianca cerebrale (WMH) alla risonanza magnetica cerebrale (MRI). Le WMH sono osservate nel 90% dei pazienti con ictus ischemico, sono almeno moderatamente gravi nel 50%6 e tali WMH "gravi" sono associate a tassi di recidiva di ictus sostanzialmente più elevati (43% in uno studio)6, morte e aumento del declino cognitivo e fisico. Il carico di WMH aumenta durante il follow-up longitudinale e questo è associato a un aumento dell'ictus incidente, della demenza e del declino cognitivo5. Nello studio di Rotterdam scan basato sulla popolazione longitudinale, il 39% dei partecipanti anziani ha avuto una progressione della WMH (in un periodo medio di 3,4 anni), così come il 50% nel recente sottostudio PROFeSS MRI (in 2 anni)7 e il 74% (in 3 anni) nello studio Leukoariosis and Disability (LADIS). Allo stesso modo, anche l'infarto cerebrale silente (SBI) è associato a ictus ricorrente e il 14% ha sviluppato infarti incidenti alla risonanza magnetica cerebrale nello studio Rotterdam scan9. Pertanto, i trattamenti che riducono la progressione della WMH e l'infarto cerebrale silenzioso incidente potrebbero avere effetti potenzialmente profondi su una varietà di esiti dopo l'ictus, tra cui la cognizione, l'esito funzionale e l'ictus ricorrente.
La base patologica per lo sviluppo e la progressione della WMH è poco conosciuta. Gli studi post mortem mostrano la presenza di varie patologie tra cui demielinizzazione, infarto, arteriosclerosi e rottura della barriera emato-encefalica. I principali fattori di rischio per lo sviluppo e la progressione della WMH sono l'età, l'ipertensione arteriosa e l'ictus pregresso9 e sono state dimostrate associazioni con altri fattori di rischio cardiovascolare e l'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) . L'abbassamento della pressione arteriosa (BP) riduce la progressione della WMH, come dimostrato dal sottostudio PROGRESS MRI. Nel sottostudio PROFeSS MRI la progressione WMH non è stata influenzata dal bloccante del recettore dell'angiotensina telmisartan7 ma, a differenza di PROGRESS, non vi è stata alcuna differenza significativa nella pressione arteriosa tra i gruppi. Inoltre, le WMH sono meno chiaramente correlate all'ipertensione nei pazienti più anziani con malattie cardiovascolari accertate, il che significa che nuove strategie che riducono la progressione delle WMH e l'ISB sarebbero particolarmente promettenti in questo gruppo.
L'associazione tra WMH e LVH è di particolare interesse; sembra indipendente dalla pressione arteriosa e può essere mediata dalla rigidità aortica. Esistono ulteriori potenziali meccanismi per questa associazione (ad esempio, LVH è il più forte predittore di trombi dell'appendice atriale sinistra, più forte di qualsiasi parametro atriale sinistro). La regressione di LVH è associata a un ridotto rischio di ictus. In una recente meta-analisi di 14 studi su 12.809 pazienti, la regressione LVH era indipendentemente associata a una riduzione del 25% di ictus futuri, mentre l'endpoint composito di eventi CV/mortalità era inferiore solo del 15%. Risultati simili sono stati osservati nel sottostudio LIFE echo che ha utilizzato misure della massa ventricolare sinistra (LVM) . La regressione LVH è quindi un promettente obiettivo terapeutico nell'ideazione di nuovi modi per prevenire l'ictus, soprattutto se si scoprisse che lo stesso trattamento riduce la WMH.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Aberdeen, Regno Unito, AB25 2ZD
- NHS Grampian
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Airdrie, Regno Unito, ML6 0JS
- NHS Lanarkshire
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Dundee, Regno Unito, DD1 9SY
- NHS Tayside
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Enniskillen, Regno Unito, BT74 6DN
- South West Acute Hospital
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Glasgow, Regno Unito, G11 6NT
- NHS Greater Glagsow and Clyde
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Leeds, Regno Unito, LS1 3EX
- Leeds Teaching Hospitals NHS Trust
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London, Regno Unito, SE1 7EH
- Guys and St Thomas NHS Foundation Trust
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London, Regno Unito, EN5 3DJ
- Barnet Hospital
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London, Regno Unito, WC1B 5EH
- UCL Stroke Research Centre
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Luton, Regno Unito, LU4 0DZ
- Luton and Dunstable University Hosptial
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Newcastle, Regno Unito, NE2 4AB
- Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Trust
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Nottingham, Regno Unito, NG5 1PB
- Nottingham University
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Sunderland, Regno Unito, SR4 7TP
- City Hospital Sunderland NHS Foundation Trust
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County Derry
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Londonderry, County Derry, Regno Unito, BT47 6SB
- Altnagelvin Campus
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Essex
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Chelmsford, Essex, Regno Unito, CM1 7ET
- Broomfield Hospital
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Westcliff-on-Sea, Essex, Regno Unito, SS0 0RY
- Southend University Hospital
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Kent
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Dartford, Kent, Regno Unito, DA2 8DA
- Darent Valley Hospital
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London
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Whitechapel, London, Regno Unito, E1 1BB
- The Royal London Hospital
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Northumberland
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Ashington, Northumberland, Regno Unito, NE63 9JJ
- Northumbria NHS Trust
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Somerset
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Bath, Somerset, Regno Unito, BA1 3NG
- Royal United Hospital
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Staffordshire
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Stoke-on-Trent, Staffordshire, Regno Unito, ST4 6QG
- Royal Stoke University Hosptial
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Ictus ischemico/Lesione ischemica all'imaging cerebrale nel territorio anatomico rilevante in pazienti con attacco ischemico transitorio.
- Età superiore a 50 anni. -- Consenso entro un mese di ictus.
Criteri di esclusione:
- Punteggio della scala Rankin modificato di 5 (al termine della possibile finestra di iscrizione di un mese dopo l'ictus).
- Diagnosi di demenza (definita come una diagnosi documentata o un punteggio di screening Informant Questionnaire for Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE) di 3,6 o superiore).
- Compromissione cognitiva ritenuta sufficiente a compromettere la capacità di acconsentire o di conformarsi al protocollo (a parere del ricercatore locale).
- Dipendente dall'aiuto quotidiano degli altri per le attività di base o strumentali della vita quotidiana prima dell'ictus (definito come assistenza necessaria per andare in bagno, camminare o vestirsi).
- - Significativa comorbilità o fragilità che potrebbe causare la morte entro 24 mesi o che potrebbe rendere difficile l'adesione al protocollo dello studio per il partecipante (secondo l'opinione del ricercatore locale).
- Controindicazione o indicazione alla somministrazione di allopurinolo (come dettagliato nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto sul portale web XILO-FIST e nel file master dello studio).
- Terapia concomitante con azatioprina, 6-mercaptopurina, altre terapie citotossiche, ciclosporina, teofillina e didanosina.
- Compromissione epatica significativa (definita come bilirubina sierica, aspartato aminotransferasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) superiore a tre volte il limite superiore della norma (ULN)).
- Tasso di filtrazione glomerulare stimato < 30 ml/min
- Controindicazione alla risonanza magnetica.
- Donne in gravidanza o allattamento.
- Donne in età fertile che non possono o non vogliono usare la contraccezione.
- Prigionieri.
- Partecipazione attiva a un'altra sperimentazione clinica di un prodotto medicinale sperimentale (CTIMP) o sperimentazione del dispositivo o partecipazione nell'ultimo mese.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore placebo: Placebo
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Sperimentale: Allopurinolo
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Tasso di progressione dell'iperintensità della sostanza bianca (WMH) nell'arco di 2 anni, definito utilizzando il punteggio di progressione di Rotterdam
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Mortalità
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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variazione della PA sistolica media diurna a 1 mese
Lasso di tempo: 1 mese
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1 mese
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variazione della PA diastolica media diurna a 1 mese
Lasso di tempo: 1 mese
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1 mese
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Punteggio di progressione di Schmidt
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Punteggio di Fazekas
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Punteggio della scala Scheltens
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Nuovo infarto cerebrale alla risonanza magnetica
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Punteggio di progressione di Rotterdam con coloro che muoiono/diventano troppo fragili per sottoporsi a risonanza magnetica a cui viene assegnato il punteggio più alto
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Punteggio Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Demenza incidente
Lasso di tempo: 2 anni
|
2 anni
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variazione della PA sistolica media diurna a 2 anni
Lasso di tempo: 2 anni
|
2 anni
|
|
variazione della PA diastolica media diurna a 2 anni
Lasso di tempo: 2 anni
|
2 anni
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|
variabilità della pressione arteriosa
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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|
Qualità della vita (EQ-5D, Stroke Specific Quality of Life Scale (SS-QOL))
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Ictus ricorrente
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Infarto del miocardio ricorrente (MI), ictus o morte cardiaca
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Fibrillazione atriale incidente
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Clinica pressione sanguigna
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
|---|---|
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Sottostudio cardiaco: variazione della massa ventricolare sinistra misurata (LVM) a 2 anni
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Sottostudio cardiaco: variazione della frazione di eiezione
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Sottostudio cardiaco: variazione del volume telediastolico
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Sottostudio cardiaco: variazione del volume telesistolico
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Sottostudio cardiaco: variazione della gittata sistolica
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Sottostudio cardiaco: variazione del diametro atriale sinistro
Lasso di tempo: 2 anni
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2 anni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jesse Dawson, University of Glasgow
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattia cardiovascolare
- Malattie vascolari
- Disturbi cerebrovascolari
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Ictus
- Ictus ischemico
- Ischemia
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti
- Agenti protettivi
- Antiossidanti
- Spazzini di radicali liberi
- Soppressori della gotta
- Allopurinolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- GN12MT494
- TSA BHF 2013/01 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: The Stroke Association)
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