Eficacia y seguridad de AMG0001 en sujetos con isquemia crítica de extremidades (AGILITY)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con CLI (Severo Rutherford 4 y Rutherford 5) que tienen:

   • Sin opción de revascularización por intervención endovascular o bypass quirúrgico

   o

   • Mala opción (alto riesgo) para la revascularización mediante cirugía y ninguna opción para una intervención endovascular (consulte la Sección 3.1 Población de estudio para obtener la definición completa de las inclusiones apropiadas).
2. Sujetos de 40 a 90 años de cualquier género que hayan firmado un formulario de consentimiento informado ya sea directamente o a través de un representante legalmente autorizado.
3. Los sujetos actualmente toman una estatina y un agente antiplaquetario (p. ej., clopidogrel, ticlopidina, aspirina, etc.) durante 2 semanas o más antes del Día 0 como parte de su atención estándar, a menos que esté contraindicado. Los sujetos para los que estos agentes están contraindicados tendrán el motivo de la contraindicación registrado en su formulario de informe de caso (CRF).
4. Si es mujer, los sujetos no deben estar en edad fértil, por ejemplo, posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente.
5. Si un sujeto masculino tiene potencial reproductivo, debe aceptar usar una forma de control de la natalidad aceptada y efectiva (barrera) comenzando con la primera dosis del producto del estudio y continuar durante 12 semanas desde la última dosis del producto del estudio. Esto se aplica a ambos cursos de tratamiento.
6. Los sujetos con antecedentes médicos previos de infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular deben tener un manejo adecuado de los factores de riesgo para prevenir una ocurrencia secundaria. (Consulte la Sección 4.2 Historial médico para obtener pautas sobre la prevención secundaria adecuada).

7. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender los requisitos del protocolo y aceptar regresar para las visitas de estudio, las evaluaciones y el seguimiento requeridos.

   • La pierna índice será la pierna con mayor severidad de la enfermedad CLI. Los requisitos de entrada se aplican a la pata índice. La pierna índice también puede denominarse pierna tratada o pierna afectada en el texto de este protocolo u otros documentos del estudio. Si el sujeto tiene dos piernas que tienen la misma clasificación de Rutherford (Rutherford 4 grave o Rutherford 5) y ambas son elegibles para el tratamiento, la pierna con mayor gravedad de la enfermedad (basada en una necrosis más extensa o una ulceración más extensa/profunda), la diferencia en ABI (índice tobillo-brazo) o TBI (índice dedo-brazo) ≥ 0,1, y/o enfermedad vascular más extensa basada en el angiograma) se elegirá como la pierna índice. Si no hay evidencia clínica, hemodinámica o angiográfica u otra para determinar qué pierna tiene mayor gravedad de la enfermedad, el sujeto será excluido del estudio.
   • Estos criterios de ingreso serán aplicados (antes de la aleatorización) por el Patrocinador, así como por un Comité de ingreso que revisará todos los datos clínicos relevantes, incluidos, entre otros, enfermedades médicas, estado de CLI, hallazgos de un angiograma, fotografías y mediciones de úlceras y datos hemodinámicos.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos cuyo estado CLI es inestable (mejoría marcada espontánea o empeoramiento marcado durante el período de selección) o que tienen necrosis tisular excesiva que es poco probable que se beneficie de la medicación, o aquellos sujetos de mala opción que requieren revascularización inmediata mediante cirugía. La estabilidad del estado de CLI será confirmada por el investigador principal antes de la aleatorización y revisada retrospectivamente por el Comité de Adjudicación.
2. Sujetos que pueden requerir una amputación mayor (amputación en o por encima del tobillo) dentro de las 4 semanas del Día 0 (± 4 semanas del Día 0).
3. Sujetos con úlceras con exposición de tendones, osteomielitis o infección no controlada o con la úlcera más grande que tiene un área superior a 20 cm2 (>10 cm2 de área si está en el talón).
4. Sujetos con úlceras puramente neuropáticas o venosas.
5. Asignaturas en la clase de Rutherford 6.
6. Sujetos que hayan tenido revascularización mediante cirugía o angioplastia dentro de los 3 meses, a menos que el procedimiento haya fallado según la anatomía o las medidas hemodinámicas.
7. Sujetos con diagnóstico de enfermedad de Buerger (tromboangiitis obliterante).
8. Sujetos que actualmente reciben inmunosupresores, quimioterapia o radioterapia.
9. Evidencia o antecedentes de neoplasia maligna (clínica, de laboratorio o de imagen), excepto carcinoma de células basales o de células escamosas extirpado con éxito, o melanoma temprano de la piel extirpado con éxito. Los sujetos que tuvieron una resección tumoral exitosa o radioquimioterapia de cáncer de mama más de 10 años antes de la inclusión en el estudio, y sin recurrencia, pueden inscribirse en el estudio. Los sujetos que tuvieron una resección exitosa del tumor o radioquimioterapia de todos los demás tipos de tumores y han estado en remisión durante más de 5 años antes de la inclusión en el estudio, y sin recurrencia, pueden inscribirse en el estudio. Un examen dermatológico habrá descartado cualquier cáncer de piel.
10. Sujetos que tienen retinopatía proliferativa, o retinopatía no proliferativa moderada o grave, por cualquier causa (puntaje ETDRS > 35), edema macular clínicamente significativo o terapia previa de fotocoagulación panretiniana (resultados del estudio de tratamiento temprano de retinopatía diabética. Oftalmología Mayo 1991 Suplemento 98: 823-833).
11. Mujeres en edad fértil definidas como sujetos que no son quirúrgicamente estériles o posmenopáusicas.
12. Sujetos con enfermedad renal grave definida como disfunción renal significativa evidenciada por un aclaramiento de creatinina estimado de <30 ml/minuto (calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault) o que reciben terapia de hemodiálisis crónica.
13. Cualquier condición comórbida que pueda interferir con la evaluación de los puntos finales de seguridad o eficacia, eventos cardiovasculares agudos (es decir, CVA (accidente cardiovascular), MI (infarto de miocardio), etc.) dentro de los 3 meses de tratamiento, o cualquier enfermedad que en la opinión del Investigador puede provocar la muerte del sujeto en menos de 3 meses.
14. Sujetos con enfermedad hepática conocida (p. ej., hepatitis B o C o cirrosis hepática).
15. Un sujeto con VIH, SIDA, enfermedad inflamatoria grave no controlada o enfermedad autoinmune grave no controlada (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, etc.).
16. Sujetos que tienen un trastorno psiquiátrico significativo o una discapacidad mental que podría interferir con la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado o cumplir con los procedimientos del estudio.
17. Sujetos con antecedentes actuales y no corregidos de abuso de alcohol o sustancias.
18. Sujetos diabéticos con una HbA1c no corregida > 9,0 % durante el período de selección.
19. Sujetos a los que se les administró rhPDGF (p. ej., becaplermina) u otros factores de crecimiento localmente dentro del mes posterior a la aleatorización.
20. Sujetos que hayan recibido otro fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización o que hayan recibido previamente cualquier terapia de transferencia génica dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio.