TAU-2014-1: Mibefradil y terapia de reirradiación hipofraccionada en GBM recurrente

Criterios de inclusión:

• Firmar el consentimiento informado por escrito.
• Glioblastoma multiforme (GBM) probado histológicamente que es progresivo o recurrente después de la radioterapia estándar (RT) y temozolomida (es decir, al menos enfermedad recurrente "probada por biopsia"). Se permiten las terapias de rescate previas después de la primera recurrencia.
• GBM progresivo o recurrente con realce de contraste medible (lesiones únicas o múltiples) mediante imágenes de resonancia magnética con un intervalo mayor o igual a 6 meses entre la recurrencia y la finalización de la radioterapia previa.
• Los pacientes que no han superado un intervalo de al menos 6 meses aún pueden ser elegibles si cumplen con los siguientes criterios: evidencia histológica convincente de recurrencia de la enfermedad que no se cree que represente predominantemente radionecrosis, tratamiento de radioterapia de haz externo focal (EBRT) estándar con aceptable dosis al tumor y al tejido normal que sugieran que la reirradiación es factible.
• Historial previo de RT focal de dosis estándar a 60 Gy en 30 fracciones o 59,4 Gy en fracciones de 1,8 Gy, o dosis equivalentes o menores. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con dosis de RT no estándar y esquemas de fraccionamiento siguen siendo elegibles, siempre que hayan recibido un solo ciclo de RT. Sin embargo, los sujetos tratados con braquiterapia intersticial o radiocirugía estereotáctica de fracción única no son elegibles para este ensayo.
• Estado funcional de Karnofsky ≥60 %
• Laboratorio clínico:
• recuento absoluto de neutrófilos >1500/microlitro (mcL)
• plaquetas >100.000/mcL
• hemoglobina > 9 g/dL bilirrubina sérica < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); a menos que se deba al síndrome de Gilbert (en el que <2 veces el ULN es aceptable)
• aspartato aminotransferasa sérica (AST), alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 veces el ULN
• Creatinina sérica < 1,5 veces ULN
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes del tratamiento.
• Recuperado al grado ≤ 2 de los Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) de toxicidades de terapias anteriores
• 30 días desde el tratamiento previo del tumor cerebral con cualquier otro agente.
• Régimen de corticosteroides estable o decreciente (sin aumento durante 7 días) antes del inicio del tratamiento.
• >18 años de edad

Criterio de exclusión:

• Neoplasia maligna concurrente, excepto cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa o carcinoma in situ del cuello uterino, mama o vejiga. Los sujetos con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante ≥ cinco años.
• Radionecrosis exclusiva confirmada por biopsia después de la terapia inicial con GBM.
• Recepción de otros agentes en investigación o agentes contra el cáncer dentro de los 30 días
• Infección grave concurrente o enfermedad médica, que pondría en peligro la capacidad del sujeto para recibir tratamiento de manera segura.
• Presión arterial sistólica <100 mm Hg, diastólica <60 mm Hg.
• Requerimiento de bloqueadores de los canales de calcio para el control de la presión arterial que no se puede cambiar a un antihipertensivo con un mecanismo de acción alternativo. Los medicamentos antihipertensivos permitidos incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, atenolol, nadolol, enalapril, lisinopril, eprosartán e irbesartán.
• Hepatitis activa conocida.
• intervalo QT corregido (QTc) ≥ 450 milisegundos (mSec) para hombres o ≥470 mSec para mujeres. Intervalo PR > 250 mSec para hombres y mujeres
• Bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado (segundo grado o superior) o bradicardia sinusal persistente de menos de 50 latidos por minuto (BPM).
• Seropositividad conocida
• Mujeres embarazadas y/o lactantes
• Medicamentos antiarrítmicos que no sean betabloqueantes o digoxina.
• Tratamiento con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) concurrentes.
• Tratamiento con heparina no fraccionada. Los pacientes que toman un anticoagulante deben usar warfarina o una heparina de bajo peso molecular.
• Tratamiento con fármacos específicos que son sustratos del citocromo 3A4 (CYP3A4), citocromo 2D6 (CYP2D6), citocromo 1A2 (CYP1A2)