TAU-2014-1: Mibefradil e terapia di ri-irradiazione ipofrazionata nel GBM ricorrente

Criterio di inclusione:

• Firmare il consenso informato scritto.
• Glioblastoma multiforme (GBM) istologicamente provato che è progressivo o ricorrente in seguito a radioterapia standard (RT) e temozolomide (cioè almeno malattia ricorrente "provata da biopsia"). Sono consentite precedenti terapie di salvataggio dopo la prima recidiva.
• GBM progressivo o ricorrente con aumento del contrasto misurabile (lesioni singole o multiple) mediante risonanza magnetica con un intervallo maggiore o uguale a 6 mesi tra la recidiva e il completamento della precedente radioterapia.
• I pazienti che non hanno superato un intervallo di almeno 6 mesi possono ancora essere eleggibili se soddisfano i seguenti criteri: convincente evidenza istologica di recidiva della malattia che non si ritiene rappresenti prevalentemente la radionecrosi, trattamento con radioterapia esterna focale standard (EBRT) con accettabile dosi al tumore e al tessuto normale che suggeriscono la possibilità di una nuova irradiazione.
• Storia precedente di RT focale a dose standard a 60 Gy in 30 frazioni o 59,4 Gy in frazioni di 1,8 Gy, o dosi equivalenti o inferiori. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con dosi di RT non standard e schemi di frazionamento sono ancora ammissibili, a condizione che abbiano ricevuto un solo ciclo di RT. Tuttavia, i soggetti trattati con brachiterapia interstiziale o radiochirurgia stereotassica a singola frazione non sono eleggibili per questo studio.
• Karnofsky performance status ≥60%
• Laboratorio clinico:
• conta assoluta dei neutrofili >1.500/microlitro (mcL)
• piastrine >100.000/mcL
• emoglobina > 9 g/dL bilirubina sierica < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); a meno che non sia dovuto alla sindrome di Gilbert (in cui <2 volte ULN accettabile)
• aspartato aminotransferasi sierica (AST), alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 volte ULN
• creatinina sierica < 1,5 volte ULN
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima del trattamento.
• Recupero al grado CTCAE (Common Toxicity Criteria for Adverse Effects) ≤ 2 da precedenti tossicità terapeutiche
• 30 giorni dal precedente trattamento del tumore al cervello con qualsiasi altro agente.
• Regime di corticosteroidi stabile o in diminuzione (nessun aumento per 7 giorni) prima dell'inizio del trattamento.
• >18 anni di età

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno concomitante eccetto cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica. I soggetti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per ≥ cinque anni.
• Radionecrosi esclusiva confermata dalla biopsia dopo la terapia iniziale con GBM.
• Ricevimento di altri agenti sperimentali o agenti antitumorali entro 30 giorni
• Grave infezione concomitante o malattia medica, che metterebbe a repentaglio la capacità del soggetto di ricevere cure in sicurezza.
• Pressione arteriosa sistolica <100 mm Hg, diastolica <60 mm Hg.
• Necessità di bloccanti dei canali del calcio per il controllo della pressione arteriosa che non possono essere convertiti in un antipertensivo con un meccanismo d'azione alternativo. I farmaci antiipertensivi consentiti includono: clorotiazide, idroclorotiazide, atenololo, nadololo, enalapril, lisinopril, eprosartan e irbesartan.
• Epatite attiva nota.
• intervallo QT corretto (QTc) ≥ 450 millisecondi (mSec) per i maschi o ≥470 mSec per le femmine. Intervallo PR > 250 mSec per maschi e femmine
• Blocco atrio-ventricolare (AV) di alto grado (secondo grado o superiore) o bradicardia sinusale persistente inferiore a 50 battiti al minuto (BPM).
• Positività HIV nota
• Donne in gravidanza e/o in allattamento
• Farmaci antiaritmici diversi dai beta-bloccanti o dalla digossina.
• Trattamento concomitante con farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED).
• Trattamento con eparina non frazionata. I pazienti che assumono un anticoagulante devono usare warfarin o un'eparina a basso peso molecolare.
• Trattamento con farmaci specificati che sono substrati del citocromo 3A4 (CYP3A4), del citocromo 2D6 (CYP2D6), del citocromo 1A2 (CYP1A2)