TAU-2014-1: Mibefradil e terapia de reirradiação hipofracionada em GBM recorrente

Critério de inclusão:

• Assine o consentimento informado por escrito.
• Glioblastoma multiforme (GBM) comprovado histologicamente que é progressivo ou recorrente após radioterapia (RT) padrão e temozolomida (ou seja, pelo menos doença recorrente "comprovada por biópsia"). Terapias de resgate anteriores após a primeira recorrência são permitidas.
• GBM mensurável com contraste progressivo ou recorrente (lesões únicas ou múltiplas) por ressonância magnética com um intervalo maior ou igual a 6 meses entre a recorrência e a conclusão da radioterapia anterior.
• Os pacientes que não passaram por um intervalo de pelo menos 6 meses ainda podem ser elegíveis se atenderem aos seguintes critérios: evidência histológica convincente de recorrência da doença que não representa predominantemente radionecrose, tratamento padrão com radioterapia de feixe externo focal (EBRT) com tratamento aceitável doses para tumor e tecido normal que sugerem que a re-irradiação é viável.
• História prévia de RT focal com dose padrão de 60 Gy em 30 frações ou 59,4 Gy em frações de 1,8 Gy, ou doses equivalentes ou menores. Os pacientes que receberam tratamento anterior com doses não padronizadas de RT e esquemas de fracionamento ainda são elegíveis, desde que tenham recebido apenas um único curso de RT. No entanto, indivíduos tratados com braquiterapia intersticial ou radiocirurgia estereotáxica de fração única não são elegíveis para este estudo.
• Estado de desempenho de Karnofsky ≥60%
• Laboratório clínico:
• contagem absoluta de neutrófilos >1.500/microlitro (mcL)
• plaquetas >100.000/mcL
• hemoglobina > 9 g/dL bilirrubina sérica < 1,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN); a menos que devido à síndrome de Gilbert (na qual <2 vezes LSN aceitável)
• aspartato aminotransferase sérica (AST), alanina aminotransferase (ALT) < 2,5 vezes LSN
• Creatinina sérica < 1,5 vezes LSN
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes do tratamento.
• Recuperado para os Critérios Comuns de Toxicidade para Efeitos Adversos (CTCAE) grau ≤ 2 de toxicidades de terapias anteriores
• 30 dias desde o tratamento anterior do tumor cerebral com qualquer outro agente.
• Regime de corticosteroides estável ou decrescente (sem aumento por 7 dias) antes do início do tratamento.
• >18 anos de idade

Critério de exclusão:

• Malignidade concomitante, exceto câncer de pele não melanoma tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga. Indivíduos com malignidades anteriores devem estar livres de doença por ≥ cinco anos.
• Radionecrose exclusiva confirmada por biópsia após terapia inicial com GBM.
• Recebimento de outros agentes em investigação ou agentes anticancerígenos em até 30 dias
• Infecção concomitante grave ou doença médica, que colocaria em risco a capacidade do sujeito de receber tratamento com segurança.
• Pressão arterial sistólica <100 mm Hg, diastólica <60 mm Hg.
• Requisito de bloqueador dos canais de cálcio para controle da pressão arterial que não pode ser trocado por um anti-hipertensivo com mecanismo de ação alternativo. Os medicamentos anti-hipertensivos permitidos incluem: clorotiazida, hidroclorotiazida, atenolol, nadolol, enalapril, lisinopril, eprosartan e irbesartan.
• Hepatite ativa conhecida.
• intervalo QT (QTc) corrigido ≥ 450 milissegundos (mSec) para homens ou ≥470 mSeg para mulheres. Intervalo PR > 250 mseg para homens e mulheres
• Bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau (segundo grau ou superior) ou bradicardia sinusal persistente inferior a 50 batimentos por minuto (BPM).
• HIV positivo conhecido
• Mulheres grávidas e/ou lactantes
• Medicação antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina.
• Tratamento concomitante com drogas antiepilépticas indutoras de enzimas (EIAEDs).
• Tratamento com heparina não fracionada. Pacientes em uso de anticoagulante devem usar varfarina ou heparina de baixo peso molecular.
• Tratamento com medicamentos específicos que são substratos do citocromo 3A4 (CYP3A4), citocromo 2D6 (CYP2D6), citocromo 1A2 (CYP1A2)