Un estudio aleatorizado de AZD2014 en combinación con fulvestrant en cáncer de mama metastásico o avanzado (MANTA)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito antes de la admisión a este estudio
2. Mujeres, edad ≥18 años
3. Cáncer de mama confirmado histológicamente
4. Enfermedad metastásica o localmente recurrente; la enfermedad localmente recurrente no debe ser susceptible de resección con intención curativa (los pacientes que se consideran aptos para técnicas quirúrgicas o ablativas después de una posible reducción del estadio con el tratamiento del estudio no son elegibles).

5. Los pacientes deben tener:

   1. al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) que es adecuado para mediciones repetidas precisas, o
   2. lesiones óseas líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente; los pacientes con lesiones óseas escleróticas/osteoblásticas solo en ausencia de enfermedad medible no son elegibles
6. Evidencia radiológica o clínica de recurrencia o progresión
7. enfermedad ER positiva
8. Enfermedad HER2 negativa con intensidad 0, 1+ o 2+ en IHC y sin evidencia de amplificación en ISH.
9. La muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina del cáncer primario y/o recurrente debe estar disponible para la prueba central
10. Mujeres postmenopáusicas.
11. Enfermedad refractaria a los inhibidores de la aromatasa (AI)
12. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de límites aceptables
13. Estado funcional ECOG 0-2
14. Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido una histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura tubular bilateral o posmenopáusica (cese total de la menstruación durante ≥ 1 año

Criterio de exclusión:

1. Presencia de enfermedad visceral metastásica potencialmente mortal, definida como compromiso hepático extenso o cualquier grado de compromiso cerebral o leptomeníngeo (pasado o presente), o diseminación linfangítica pulmonar sintomática. Los pacientes con metástasis parenquimatosas pulmonares discretas son elegibles, siempre que su función respiratoria no esté comprometida como resultado de la enfermedad.
2. Más de una línea de quimioterapia previa para el cáncer de mama metastásico
3. Quimioterapia previa, terapia biológica, andrógenos, talidomida, inmunoterapia, otros agentes anticancerígenos o cualquier agente en investigación dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio (sin incluir radioterapia paliativa en sitios focales), radioterapia con un amplio campo de radiación (mayor o igual a 30 % de médula o toda la pelvis o la columna vertebral) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, o estroncio-90 (u otros radiofármacos) dentro de los últimos 3 meses o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la entrada en el estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular) ; con la excepción de la alopecia, todas las toxicidades no resueltas del tratamiento anterior no deben superar el grado 1 de CTCAE en el momento de iniciar el tratamiento del estudio
4. Tratamiento previo con fulvestrant o everolimus
5. Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, inhibidores de Akt u otros inhibidores de mTOR.
6. Los pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes o corticosteroides sistémicos crónicos (≥10 mg de prednisolona o una dosis equivalente de otros corticosteroides antiinflamatorios) durante ≥28 días en el momento del ingreso al estudio, excepto en los casos que se describen a continuación: Aplicaciones tópicas (p. sarpullido), aerosoles inhalados (p. enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. intraarticular) están permitidas. Se permiten pacientes con dosis bajas estables de corticosteroides durante al menos dos semanas antes de la aleatorización
7. Náuseas y vómitos refractarios actuales, enfermedad gastrointestinal crónica o incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada del medicamento del estudio
8. Disfunción pulmonar clínicamente significativa
9. Enfermedad cardiovascular importante
10. Prolongación del intervalo QTc definida como un intervalo QTc >470 ms u otras anomalías significativas en el ECG, incluido bloqueo AV de segundo grado (tipo II) o tercer grado o bradicardia (frecuencia ventricular <50 latidos/min)
11. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, o con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años). de edad)
12. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa
13. Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A4/5 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
14. Exposición a inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP2C8 dentro de 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. Aplicación de factores de crecimiento hemopoyéticos (p. G-CSF, GM-CSF) dentro de las 2 semanas antes de recibir el fármaco del estudio
16. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, hacer que el paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.
17. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD2014 o everolimus o fármacos con estructura química o clase similar a AZD2014 o everolimus
18. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de fulvestrant y/o aceite de ricino.
19. Pacientes que presenten síntomas de anemia (hemoglobina ≤ 90 g/L).
20. Recibe actualmente (y no está dispuesto a interrumpir) terapia de reemplazo de estrógenos (última dosis ≤ 7 días antes de la aleatorización)
21. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo de estudio.
22. Personas detenidas o presas
23. Mujeres embarazadas o lactantes (incluida la no lactancia desde dos semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio, hasta 8 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio).