Een gerandomiseerde studie van AZD2014 in combinatie met fulvestrant bij gemetastaseerde of gevorderde borstkanker (MANTA)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan toelating tot deze studie
2. Vrouwen, leeftijd ≥18 jaar
3. Histologisch bevestigde borstkanker
4. Gemetastaseerde of lokaal terugkerende ziekte; lokaal recidiverende ziekte mag niet vatbaar zijn voor resectie met curatieve intentie (patiënten die geschikt worden geacht voor chirurgische of ablatieve technieken na mogelijke downstaging met studiebehandeling komen niet in aanmerking).

5. Patiënten moeten beschikken over:

   1. ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) die is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen, of
   2. lytische of gemengde (lytische + sclerotische) botlaesies bij afwezigheid van meetbare ziekte zoals hierboven gedefinieerd; patiënten met alleen sclerotische/osteoblastische botlaesies zonder meetbare ziekte komen niet in aanmerking
6. Radiologisch of klinisch bewijs van recidief of progressie
7. ER-positieve ziekte
8. HER2-negatieve ziekte met 0, 1+ of 2+ intensiteit op IHC en geen bewijs van amplificatie op ISH.
9. In formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumormonster van de primaire en/of recidiverende kanker moet beschikbaar zijn voor centraal onderzoek
10. Postmenopauzale vrouwen.
11. Ziekte ongevoelig voor aromataseremmers (AI)
12. Hematologische en biochemische waarden binnen aanvaardbare grenzen
13. ECOG-prestatiestatus 0-2
14. Niet-vruchtbaar (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubulaire ligatie heeft ondergaan of postmenopauzaal is (volledige stopzetting van de menstruatie gedurende ≥ 1 jaar

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van levensbedreigende gemetastaseerde viscerale ziekte, gedefinieerd als uitgebreide leverbetrokkenheid of enige mate van hersen- of leptomeningeale betrokkenheid (vroeger of nu), of symptomatische pulmonale lymfangitische verspreiding. Patiënten met discrete longparenchymale metastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat hun ademhalingsfunctie niet wordt aangetast als gevolg van ziekte.
2. Meer dan één regel eerdere chemotherapie voor uitgezaaide borstkanker
3. Voorafgaande chemotherapie, biologische therapie, androgenen, thalidomide, immunotherapie, andere middelen tegen kanker of andere middelen in onderzoek binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling (exclusief palliatieve radiotherapie op focale locaties), radiotherapie met een breed stralingsveld (groter dan of gelijk aan 30 % merg of gehele bekken of wervelkolom) binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling, of strontium-90 (of andere radiofarmaceutica) binnen de afgelopen 3 maanden of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) ; met uitzondering van alopecia, mogen alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere behandeling niet groter zijn dan CTCAE-graad 1 op het moment dat de studiebehandeling start
4. Voorafgaande behandeling met fulvestrant of everolimus
5. Voorafgaande behandeling met PI3K-remmers, Akt-remmers of andere mTOR-remmers.
6. Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva of chronische systemische corticosteroïden (≥ 10 mg prednisolon of een equivalente dosis van andere ontstekingsremmende corticosteroïden) gebruiken, gebruikten ≥ 28 dagen op het moment van aanvang van het onderzoek, behalve in de hieronder beschreven gevallen: Topische toepassingen (bijv. huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan. Patiënten op een stabiele lage dosis corticosteroïden gedurende ten minste twee weken vóór randomisatie zijn toegestaan
7. Huidige refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van de onderzoeksmedicatie zou verhinderen
8. Klinisch significante longdisfunctie
9. Aanzienlijke hart- en vaatziekten
10. QTc-verlenging gedefinieerd als een QTc-interval >470 msec of andere significante ECG-afwijkingen waaronder tweedegraads (type II) of derdegraads AV-blok of bradycardie (ventriculaire frequentie <50 slagen/min)
11. Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar oud)
12. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme
13. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP3A4/5 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
14. Blootstelling aan krachtige of matige remmers of inductoren van CYP2C8 binnen 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Toepassing van hemopoëtische groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF) binnen 2 weken voor ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel
16. Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt met een hoog risico op behandelingscomplicaties of het verkrijgen van geïnformeerde toestemming belemmert.
17. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van AZD2014 of everolimus of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD2014 of everolimus
18. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van fulvestrant en/of ricinusolie.
19. Patiënten met anemiesymptomen (hemoglobine ≤ 90 g/l).
20. momenteel oestrogeensubstitutietherapie krijgt (en niet bereid is te stoppen) (laatste dosis ≤ 7 dagen voorafgaand aan randomisatie)
21. Psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die naleving van het onderzoeksprotocol niet mogelijk maken.
22. Gedetineerde personen of gevangenen
23. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (inclusief geen borstvoeding vanaf twee weken voor de eerste dosis studiemedicatie tot 8 weken na de laatste dosis studiemedicatie).