En randomisert studie av AZD2014 i kombinasjon med fulvestrant ved metastatisk eller avansert brystkreft (MANTA)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke før opptak til denne studien
2. Kvinner, alder ≥18 år
3. Histologisk bekreftet brystkreft
4. Metastatisk eller lokalt tilbakevendende sykdom; lokalt tilbakevendende sykdom må ikke være mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt (pasienter som anses egnet for kirurgiske eller ablative teknikker etter potensiell nedtrapping med studiebehandling er ikke kvalifisert).

5. Pasienter må ha:

   1. minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger, eller
   2. lytiske eller blandede (lytiske + sklerotiske) beinlesjoner i fravær av målbar sykdom som definert ovenfor; Pasienter med sklerotiske/osteoblastiske beinlesjoner kun i fravær av målbar sykdom er ikke kvalifisert
6. Radiologisk eller klinisk bevis på tilbakefall eller progresjon
7. ER-positiv sykdom
8. HER2-negativ sykdom med 0, 1+ eller 2+ intensitet på IHC og ingen tegn på amplifikasjon på ISH.
9. Formalinfiksert, parafininnstøpt tumorprøve fra primær og/eller tilbakevendende kreft må være tilgjengelig for sentral testing
10. Postmenopausale kvinner.
11. Sykdom som er motstandsdyktig mot aromatasehemmere (AI)
12. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor akseptable grenser
13. ECOG ytelsesstatus 0-2
14. Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som har hatt hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubulær ligering eller er postmenopausal (totalt opphør av menstruasjon i ≥ 1 år

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av livstruende metastatisk visceral sykdom, definert som omfattende leverinvolvering eller enhver grad av hjerne- eller leptomeningeal involvering (tidligere eller nåværende), eller symptomatisk pulmonal lymfangitisk spredning. Pasienter med diskrete pulmonale parenkymale metastaser er kvalifisert, forutsatt at deres respirasjonsfunksjon ikke er kompromittert som følge av sykdom.
2. Mer enn én linje med tidligere kjemoterapi for metastatisk brystkreft
3. Tidligere kjemoterapi, biologisk terapi, androgener, thalidomid, immunterapi, andre kreftmidler eller andre undersøkelsesmidler innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling (ikke inkludert palliativ strålebehandling på fokale steder), strålebehandling med et bredt strålefelt (større enn eller lik 30) % marg eller hele bekkenet eller ryggraden) innen 4 uker etter oppstart av studiebehandlingen, eller strontium-90 (eller andre radiofarmasøytiske midler) innen de siste 3 månedene eller større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang) ; med unntak av alopecia, bør alle uløste toksisiteter fra tidligere behandling ikke være høyere enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen
4. Tidligere behandling med fulvestrant eller everolimus
5. Tidligere behandling med PI3K-hemmere, Akt-hemmere eller andre mTOR-hemmere.
6. Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske systemiske kortikosteroider (≥10 mg prednisolon eller en ekvivalent dose av andre antiinflammatoriske kortikosteroider) bruker i ≥28 dager på tidspunktet for studiestart, bortsett fra i tilfeller som er skissert nedenfor: Lokale applikasjoner (f.eks. utslett), inhalerte sprayer (f.eks. obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulær) er tillatt. Pasienter på stabil lav dose kortikosteroider i minst to uker før randomisering tillates
7. Nåværende refraktær kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom eller manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av studiemedisinen
8. Klinisk signifikant pulmonal dysfunksjon
9. Betydelig kardiovaskulær sykdom
10. QTc-forlengelse definert som et QTc-intervall >470 msek eller andre signifikante EKG-avvik, inkludert 2. grad (type II) eller 3. grads AV-blokk eller bradykardi (ventrikkelfrekvens <50 slag/min)
11. Samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet, eller med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år av alder)
12. Klinisk signifikante abnormiteter i glukosemetabolismen
13. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP3A4/5 innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen
14. Eksponering for potente eller moderate hemmere eller induktorer av CYP2C8 innen 1 uke før første dose av studiebehandlingen.
15. Bruk av hemopoietiske vekstfaktorer (f. G-CSF, GM-CSF) innen 2 uker før du får studiemedisin
16. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som etter etterforskerens mening gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, gjøre pasienten har høy risiko for behandlingskomplikasjoner eller forstyrrer innhenting av informert samtykke.
17. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD2014 eller everolimus eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD2014 eller everolimus
18. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av fulvestrant og/eller lakserolje.
19. Pasienter med anemisymptomer (hemoglobin ≤ 90 g/L).
20. Mottar for tiden (og er ikke villig til å avbryte) østrogenerstatningsterapi (siste dose ≤ 7 dager før randomisering)
21. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av studieprotokollen.
22. Innsatte personer eller fanger
23. Gravide eller ammende kvinner (inkludert ingen amming fra to uker før første dose studiemedisin, til 8 uker etter siste dose studiemedisin).