Uno studio randomizzato di AZD2014 in combinazione con Fulvestrant nel carcinoma mammario metastatico o avanzato (MANTA)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto prima dell'ammissione a questo studio
2. Donne, età ≥18 anni
3. Cancro al seno confermato istologicamente
4. Malattia metastatica o localmente ricorrente; la malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di resezione con intento curativo (i pazienti che sono considerati idonei per tecniche chirurgiche o ablative a seguito di un potenziale down-staging con il trattamento in studio non sono ammissibili).

5. I pazienti devono avere:

   1. almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere misurata accuratamente al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) che è adatto per misurazioni ripetute accurate, o
   2. lesioni ossee litiche o miste (litiche + sclerotiche) in assenza di malattia misurabile come definita sopra; i pazienti con lesioni ossee sclerotiche/osteoblastiche solo in assenza di malattia misurabile non sono eleggibili
6. Evidenza radiologica o clinica di recidiva o progressione
7. malattia ER-positiva
8. Malattia HER2-negativa con intensità 0, 1+ o 2+ su IHC e nessuna evidenza di amplificazione su ISH.
9. Il campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina dal cancro primario e/o ricorrente deve essere disponibile per il test centrale
10. Donne in postmenopausa.
11. Malattia refrattaria agli inibitori dell'aromatasi (AI)
12. Indici ematologici e biochimici entro limiti accettabili
13. Performance status ECOG 0-2
14. Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne sottoposte a isterectomia, ooforectomia bilaterale, legatura tubulare bilaterale o in post-menopausa (interruzione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno

Criteri di esclusione:

1. Presenza di malattia viscerale metastatica pericolosa per la vita, definita come esteso coinvolgimento epatico o qualsiasi grado di coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo (passato o presente), o diffusione linfangitica polmonare sintomatica. I pazienti con metastasi parenchimali polmonari discrete sono ammissibili, a condizione che la loro funzione respiratoria non sia compromessa a causa della malattia.
2. Più di una linea di chemioterapia precedente per carcinoma mammario metastatico
3. Precedente chemioterapia, terapia biologica, androgeni, talidomide, immunoterapia, altri agenti antitumorali o qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio (esclusa la radioterapia palliativa nei siti focali), radioterapia con un ampio campo di radiazioni (maggiore o uguale a 30 % di midollo o bacino intero o colonna vertebrale) entro 4 settimane dall'inizio del trattamento in studio, o stronzio-90 (o altri radiofarmaci) negli ultimi 3 mesi o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) ; ad eccezione dell'alopecia, tutte le tossicità irrisolte del trattamento precedente non devono essere superiori al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio
4. Precedente trattamento con fulvestrant o everolimus
5. Precedente trattamento con inibitori PI3K, inibitori Akt o altri inibitori mTOR.
6. I pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti o corticosteroidi sistemici cronici (≥10 mg di prednisolone o una dose equivalente di altri corticosteroidi antinfiammatori) usano per ≥28 giorni al momento dell'ingresso nello studio, tranne nei casi descritti di seguito: Applicazioni topiche (ad es. eruzione cutanea), spray per via inalatoria (ad es. malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intra-articolare) sono consentiti. Sono ammessi pazienti in trattamento stabile con basse dosi di corticosteroidi per almeno due settimane prima della randomizzazione
7. Nausea e vomito refrattari in corso, malattia gastrointestinale cronica o incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento del farmaco in studio
8. Disfunzione polmonare clinicamente significativa
9. Malattia cardiovascolare significativa
10. Prolungamento dell'intervallo QTc definito come un intervallo QTc >470 msec o altre anomalie significative dell'ECG inclusi blocco AV di 2° grado (tipo II) o 3° grado o bradicardia (frequenza ventricolare <50 battiti/min)
11. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT o con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età)
12. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio
13. Esposizione a inibitori o induttori potenti o moderati del CYP3A4/5 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
14. Esposizione a potenti o moderati inibitori o induttori del CYP2C8 entro 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Applicazione di fattori di crescita emopoietici (ad es. G-CSF, GM-CSF) entro 2 settimane prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio
16. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.
17. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di AZD2014 o everolimus o farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD2014 o everolimus
18. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di fulvestrant e/o olio di ricino.
19. Pazienti che presentano sintomi di anemia (emoglobina ≤ 90 g/L).
20. Attualmente in trattamento (e non sono disposti a interrompere) terapia sostitutiva con estrogeni (ultima dose ≤ 7 giorni prima della randomizzazione)
21. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo di studio.
22. Persone detenute o detenuti
23. Donne incinte o che allattano (inclusa l'assenza di allattamento al seno da due settimane prima della prima dose del farmaco in studio, fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio).