Estudio de fase I de MLN 9708 además de quimioterapia para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos mayores

Criterios de inclusión:

• Leucemia linfoblástica aguda, que excluye la LLA de células B maduras conocida por la presencia de cualquiera de los siguientes: inmunoglobulina de superficie, morfología L3, t(8;14)(q24;q32), t(8;22) o t(2; 8).
• Los pacientes con LLA de células B maduras serán eliminados del protocolo tan pronto como se haga el diagnóstico y deben ser tratados con un protocolo de leucemia de células B (de Burkitt). NOTA: Los pacientes con marcadores de superficie de células T y t(8;14)(q24;q11) siguen siendo elegibles.
• Los pacientes con linfoma linfoblástico también son elegibles
• No se permiten tratamientos antileucémicos previos, excepto los siguientes: <1 semana de corticosteroides, o hidroxiurea o leucoféresis emergente. Se permite el uso prolongado de esteroides para enfermedades distintas de la leucemia.
• Edad 51- 75 años
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• Si se sabe que el paciente es VIH positivo, no será elegible para el protocolo. La prueba del VIH no es obligatoria antes de la inscripción en el protocolo.
• Deben excluirse los pacientes cuya condición médica comórbida, en opinión del investigador, dificultaría la participación en este ensayo y el cumplimiento de las pautas del protocolo.
• Se excluyen los pacientes con una enfermedad psiquiátrica o mental activa que imposibilite el consentimiento informado o un seguimiento clínico cuidadoso.
• Fracción de eyección ≥ 45%
• Creatinina <2,0 veces el límite superior de lo normal
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior de la normalidad excepto en enfermedades de conjugación conocidas como la enfermedad de Gilbert, ALT y AST <3,0 veces el límite superior de la normalidad. La bilirrubina directa no es un criterio de inclusión.
• Estado funcional ECOG de 0, 1, 2

• Pacientes mujeres no embarazadas y no lactantes que:

  • Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, Y
  • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención de embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

• Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar uno de los siguientes:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
  • También debe cumplir con las pautas de cualquier programa de prevención de embarazo específico para el tratamiento, si corresponde, O
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no deben participar en el estudio.
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Las biopsias y los procedimientos de colocación de líneas no son criterios de exclusión.
• Radioterapia dentro de los 14 días antes de la inscripción. La radioterapia está excluida durante la inducción y consolidación 1 mientras recibe MLN 9708.
• Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluyendo hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Infección activa por el virus de la hepatitis B o C, o positivo conocido al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de hepatitis y VIH antes del inicio del tratamiento.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
• El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
• Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708, incluida la dificultad para tragar.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
• Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días posteriores al inicio de este ensayo y durante las porciones de inducción y consolidación 1 de este ensayo (mientras esté en MLN 9708). Los pacientes pueden inscribirse en estudios de trasplante y posteriores al trasplante después del tratamiento de consolidación 1 (consulte la Sección 6.5).
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN9708, con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan. La ciprofloxocina no debe administrarse durante al menos 2 días antes de la administración de MLN 9708. La ciprofloxocina de liberación prolongada no debe administrarse durante al menos 3 días antes de la administración de MLN 9708.