Estudo de Fase I de MLN 9708 em adição à quimioterapia para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda em adultos mais velhos

Critério de inclusão:

• Leucemia linfoblástica aguda, excluindo LLA de células B maduras conhecida pela presença de qualquer um dos seguintes: imunoglobulina de superfície, morfologia L3, t(8;14)(q24;q32), t(8;22) ou t(2; 8).
• Pacientes com LLA de células B maduras serão removidos do protocolo assim que o diagnóstico for feito e devem ser tratados com um protocolo de leucemia de células B (Burkitt). OBSERVAÇÃO: Pacientes com marcadores de superfície de células T e t(8;14)(q24;q11) permanecem elegíveis.
• Pacientes com linfoma linfoblástico também são elegíveis
• Nenhuma terapia antileucêmica anterior, exceto o seguinte é permitido: <1 semana de corticosteroides, ou hidroxiureia ou leucoférese emergente. É permitido o uso prolongado de esteróides para outras doenças além da leucemia.
• Idade 51- 75 anos
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo que não façam parte do atendimento médico padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo do futuro atendimento médico.
• Se o paciente for HIV positivo, ele não será elegível para o protocolo. O teste de HIV não é obrigatório antes da inscrição no protocolo.
• Os pacientes cuja condição médica comórbida, na opinião do investigador, tornaria difícil a participação neste estudo e a adesão às diretrizes do protocolo devem ser excluídos.
• Pacientes com doença psiquiátrica ou mental ativa, tornando improvável o consentimento informado ou o acompanhamento clínico cuidadoso, são excluídos.
• Fração de ejeção ≥ 45%
• Creatinina <2,0 vezes o limite superior do normal
• Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal, exceto para doenças de conjugação conhecidas, como Gilbert, ALT e AST <3,0 vezes o limite superior do normal. A bilirrubina direta não é um critério de inclusão.
• Status de desempenho ECOG de 0, 1, 2

• Doentes do sexo feminino não grávidas e não lactantes que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, E
  • Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
  • Também deve aderir às diretrizes de qualquer programa de prevenção de gravidez específico para tratamento, se aplicável, OU
  • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos no estudo.
• Pacientes do sexo feminino que estejam amamentando ou tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição. Biópsias e procedimentos de colocação de linha não são critérios de exclusão.
• Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. A radioterapia é excluída durante a indução e consolidação 1 ao receber MLN 9708.
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Testes de hepatite e HIV não são necessários antes do início do tratamento.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
• O paciente tem neuropatia periférica de grau ≥ 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção ou tolerância oral de MLN9708, incluindo dificuldade para engolir.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
• Participação em outros ensaios clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste ensaio, no prazo de 21 dias a partir do início deste ensaio e durante a indução e consolidação 1 partes deste ensaio (enquanto em MLN 9708). Os pacientes podem se inscrever em estudos de transplante e pós-transplante após o tratamento de consolidação 1 (consulte a Seção 6.5).
• Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN9708, com fortes inibidores de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina), fortes inibidores de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou fortes indutores de CYP3A (rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João. A ciprofloxocina não deve ser administrada por pelo menos 2 dias antes da administração do MLN 9708. A ciprofloxocina de liberação prolongada não deve ser administrada por pelo menos 3 dias antes da administração do MLN 9708.