Phase-I-Studie mit MLN 9708 zusätzlich zur Chemotherapie zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie bei älteren Erwachsenen

Einschlusskriterien:

• Akute lymphoblastische Leukämie, ausgenommen bekannte reife B-Zell-ALL durch das Vorhandensein eines der folgenden: Oberflächen-Immunglobulin, L3-Morphologie, t(8;14)(q24;q32), t(8;22) oder t(2; 8).
• Patienten mit reifer B-Zell-ALL werden aus dem Protokoll gestrichen, sobald diese Diagnose gestellt wurde, und sollten nach einem Protokoll für B-Zell-Leukämie (Burkitt's) behandelt werden. HINWEIS: Patienten mit T-Zell-Oberflächenmarkern und einem t(8;14)(q24;q11) bleiben teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit lymphoblastischem Lymphom sind ebenfalls geeignet
• Keine vorherige antileukämische Therapie mit Ausnahme der folgenden ist erlaubt: <1 Woche Kortikosteroide oder Hydroxyharnstoff oder auftretende Leukopherese. Eine längere Anwendung von Steroiden bei anderen Krankheiten als Leukämie ist erlaubt.
• Alter 51-75 Jahre
• Vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren, die nicht Teil der medizinischen Standardversorgung sind, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, mit der Maßgabe, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
• Wenn bekannt ist, dass der Patient HIV-positiv ist, kommt er nicht für das Protokoll in Frage. Ein HIV-Test ist vor der Anmeldung zum Protokoll nicht obligatorisch.
• Patienten, deren komorbider medizinischer Zustand nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an dieser Studie und die Einhaltung der Protokollrichtlinien erschweren würde, sollten ausgeschlossen werden.
• Patienten mit einer aktiven psychiatrischen oder psychischen Erkrankung, die eine Einwilligung nach Aufklärung oder eine sorgfältige klinische Nachsorge unwahrscheinlich machen, sind ausgeschlossen.
• Auswurffraktion ≥ 45 %
• Kreatinin < 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts
• Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, außer bei bekannten Konjugationskrankheiten wie Gilbert-Krankheit, ALT und AST < 3,0-fache Obergrenze des Normalwerts. Direktes Bilirubin ist kein Einschlusskriterium.
• ECOG-Leistungsstatus von 0, 1, 2

• Nicht schwangere und nicht stillende Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, UND
  • Muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

• Männliche Patienten müssen, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), einem der folgenden Punkte zustimmen:

  • Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
  • Muss sich gegebenenfalls auch an die Richtlinien eines behandlungsspezifischen Schwangerschaftsverhütungsprogramms halten ODER
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.
• Patientinnen, die stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Biopsien und Line-Placement-Verfahren sind keine Ausschlusskriterien.
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Eine Strahlentherapie ist während der Induktion und Konsolidierung 1 während der Behandlung mit MLN 9708 ausgeschlossen.
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV). Hepatitis- und HIV-Tests sind vor Beginn der Behandlung nicht erforderlich.
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Bekannte GI-Erkrankungen oder GI-Verfahren, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit von MLN9708 beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 21 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der Induktions- und Konsolidierungsphase 1 dieser Studie (während MLN 9708). Patienten können nach einer Behandlung mit Konsolidierung 1 in Transplantations- und Posttransplantationsstudien aufgenommen werden (siehe Abschnitt 6.5).
• Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN9708 mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut. Ciprofloxocin sollte mindestens 2 Tage vor der Verabreichung von MLN 9708 nicht verabreicht werden. Ciprofloxocin mit verlängerter Freisetzung sollte mindestens 3 Tage vor der Verabreichung von MLN 9708 nicht verabreicht werden.