Terapia combinada REP 2139-Ca / Pegasys™ en la coinfección de hepatitis B / hepatitis D
Un estudio de la seguridad y eficacia del tratamiento combinado con REP 2139-Ca y Pegasys™ en pacientes con coinfección de hepatitis B/hepatitis D
REP 2139-Ca es un polímero de ácido nucleico. Se ha demostrado previamente que los polímeros de ácido nucleico eliminan el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en suero tanto de forma preclínica (en patos infectados con el VHB de patos) como en pacientes humanos y actúan de forma sinérgica con agentes inmunoterapéuticos como el interferón-alfa 2a pegilado o la timosina alfa-1 para restaurar el control inmunológico del huésped de la infección por VHB.
El HBsAg es un componente esencial del virus de la hepatitis D (HDV), por lo que se espera que la acción directa de REP 2139-Ca en la eliminación del HBsAg sérico y su efecto sinérgico con el interferón-alfa 2a pegilado tenga un efecto antiviral significativo contra la infección por HDV.
Este estudio examinará la seguridad y la eficacia de la terapia con REP 2139-Ca cuando se usa en combinación con interferón pegilado alfa-2a en pacientes con coinfección por VHB/VHD.
La hipótesis principal que se probará es que este régimen de dosificación combinado es seguro y bien tolerado en pacientes con coinfección por VHB/VHD, lo que se evaluará examinando el número de pacientes con eventos adversos (incluidos los síntomas notificados y las anomalías de laboratorio).
La hipótesis secundaria que se probará es que este régimen de dosificación combinado tendrá un efecto antiviral contra la coinfección por VHB/VHD en estos pacientes, que se evaluará examinando los siguientes resultados:
- El número de pacientes con reducciones en suero HBsAg.
- El número de pacientes con reducciones en suero HDAg y HDV RNA
- El número de pacientes que experimentan una respuesta antiviral sostenida después de suspender el tratamiento (reducciones en el ADN del VHB y el ARN del VHD en suero).
La hipótesis secundaria a probar es que este enfoque combinado puede tener un efecto
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los polímeros de ácido nucleico (NAP) utilizan las propiedades independientes de la secuencia de los oligonucleótidos fosforotioados para atacar las interacciones de apolipoproteínas implicadas en la formación de partículas subvirales (SVP) del VHB que se componen principalmente de la proteína del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). El efecto de las NAP es bloquear la formación de SVP dentro de los hepatocitos infectados, lo que impide su secreción. Dado que los SVP representan > 99,99 % del HBsAg en la sangre, los NAP son un método eficaz para eliminar el HBsAg del suero de pacientes infectados por el VHB.
Los ensayos clínicos anteriores han demostrado que el tratamiento con NAP REP 2139 da como resultado la eliminación rápida y eficaz de HBsAg de la sangre. Esta eliminación de HBsAg tiene el efecto inmediato de desenmascarar la respuesta subyacente preexistente anti-HBsAg (anti-HBs), lo que permite la eliminación del virus HBV de la sangre.
HBsAg tiene importantes efectos inmunosupresores en la infección por VHB que se ha demostrado que bloquean los procesos inmunitarios adaptativos e innatos. La eliminación de HBsAg de la sangre de los pacientes elimina este efecto inmunosupresor.
Por lo tanto, un efecto adicional importante de la eliminación de HBsAg de la sangre es mejorar en gran medida el efecto de los agentes inmunoterapéuticos como el interferón alfa-2a pegilado o la timosina alfa-1 para estimular la recuperación del control inmunitario completo de la infección por VHB.
La sobreinfección por HDV solo puede ocurrir en pacientes con infección por HBV porque HDV requiere la proteína HBsAg para su ensamblaje. Por lo tanto, se espera que la eliminación de HBsAg en suero (de las SVP de HBV) y el desenmascaramiento de la respuesta anti-HBsAg preexistente anticipada por REP 2139 dará como resultado la eliminación de HBV y HDV de la sangre. Además, el efecto mejorado de la inmunoterapia en ausencia de HBsAg sérico tiene el potencial de proporcionar un control duradero de la infección por VHB y VHD que persistirá después del tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Chisinau, Moldavia, República de, 2004
- Infectious Clinical Hospital ( n.a. Toma Ciorba)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 18 y 55 años
- HBsAg > 1000 UI/ml
- HDAg+
- VHD ARN +
- No hay anticuerpos detectables contra el VIH, el VHC o el CMV.
- no cirrótico
- Voluntad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados mientras recibe tratamiento con REP 213-Ca y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento
- Acceso venoso adecuado que permita terapias intravenosas semanales y análisis de sangre.
- Índice de Masa Corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2 y ≤ 25 kg/m2
Criterio de exclusión:
- Evidencia de enfermedad cardiovascular.
- Evidencia de hepatitis autoinmune
- Presencia de la enfermedad de Wilson
- Presencia de NAFLD grave
- Evidencia de cualquier otra enfermedad hepática coexistente.
- ANA (anticuerpo antinuclear) positivo
- Fibroscan y Fibromax que muestran evidencia de cirrosis avanzada.
- Cualquier antecedente de ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia varicosa
- Peso corporal > 100 kg
- Recuento de plaquetas < 90 000, recuento de PMN < 1 500 o HCT < 33 %
- Evidencia de carga significativa de metales pesados en sangre entera.
- AFP > 100 ng/ml o presencia de masa hepática sugestiva de CHC
- Bilirrubina por encima del rango normal
- ALT > 5x LSN
- Creatinina > 1,5 mg/dl
- Albúmina sérica < 35 mg/ml
- La presencia de diabetes (ya sea controlada o no controlada)
- Otro trastorno médico grave
- Un trastorno psiquiátrico grave
- Evidencia de hipertensión
- Antecedentes de abuso de alcohol en el último año.
- El uso de drogas ilícitas en los últimos dos años
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado
- Incapacidad o falta de voluntad para proporcionar muestras de sangre semanales
- Acceso venoso deficiente que hace que la infusión IV sea demasiado difícil
- El paciente no está dispuesto a venir todas las semanas a recibir terapia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: REP 2139-Ca + Pegasys (TM)
REP 2139-Ca 500 mg QW durante 15 semanas seguido de REP 2139-Ca 250 mg QW + Pegasys(TM) 180 ug QW durante 15 semanas seguido de Pegasys(TM) 180 ug QW durante 33 semanas.
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15 semanas de REP 2139-Ca (500 mg QW IV) seguido de: 15 semanas de REP 2139-Ca (250 mg QW IV) + Pegasys(TM) (180 ug QW SC) seguido de: 33 semanas de Pegasys(TM) (180 ug QW SC)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes que experimentaron un evento adverso relacionado con el tratamiento.
Periodo de tiempo: Cada semana durante 63 semanas.
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Examinará la hipótesis de que el tratamiento combinado con REP 2139-Ca/Pegasys(TM) es seguro y bien tolerado en pacientes con coinfección por HBV/HDV
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Cada semana durante 63 semanas.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con reducción de HBsAg sérico.
Periodo de tiempo: Cada dos semanas durante 63 semanas (duración del tratamiento) + 24 semanas (seguimiento)
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Examinará la hipótesis de que el tratamiento combinado con REP 2139-Ca/Pegasys(TM) tendrá un efecto antiviral en pacientes con coinfección por HBV/HDV.
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Cada dos semanas durante 63 semanas (duración del tratamiento) + 24 semanas (seguimiento)
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Número de pacientes con antígeno HDV/ARN HDV sérico reducido
Periodo de tiempo: Cada dos semanas durante 63 semanas (duración del tratamiento) + 24 semanas de seguimiento
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Examinará la hipótesis de que el tratamiento combinado con REP 2139-Ca/Pegasys(TM) tendrá un efecto antiviral en pacientes con coinfección por HBV/HDV.
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Cada dos semanas durante 63 semanas (duración del tratamiento) + 24 semanas de seguimiento
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Número de pacientes con infección por VHB/VHD controlada después del tratamiento
Periodo de tiempo: Seguimiento de 24 semanas (después de completar 63 semanas de tratamiento)
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Examinará la hipótesis de que el tratamiento combinado con REP 2139-Ca/Pegasys(TM) tendrá un efecto antiviral en pacientes con coinfección por HBV/HDV.
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Seguimiento de 24 semanas (después de completar 63 semanas de tratamiento)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Victor Pantea, MD, Infectious Diseases Department, State University of Medicine and Pharmacy
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Noordeen F, Vaillant A, Jilbert AR. Nucleic acid polymers inhibit duck hepatitis B virus infection in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov;57(11):5291-8. doi: 10.1128/AAC.01003-13. Epub 2013 Aug 12.
- Noordeen F, Vaillant A, Jilbert AR. Nucleic acid polymers prevent the establishment of duck hepatitis B virus infection in vivo. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov;57(11):5299-306. doi: 10.1128/AAC.01005-13. Epub 2013 Aug 12.
- Bazinet M, Pantea V, Cebotarescu V, Cojuhari L, Jimbei P, Anderson M, Gersch J, Holzmayer V, Elsner C, Krawczyk A, Kuhns MC, Cloherty G, Dittmer U, Vaillant A. Persistent Control of Hepatitis B Virus and Hepatitis Delta Virus Infection Following REP 2139-Ca and Pegylated Interferon Therapy in Chronic Hepatitis B Virus/Hepatitis Delta Virus Coinfection. Hepatol Commun. 2020 Nov 13;5(2):189-202. doi: 10.1002/hep4.1633. eCollection 2021 Feb.
- Bazinet M, Pantea V, Cebotarescu V, Cojuhari L, Jimbei P, Albrecht J, Schmid P, Le Gal F, Gordien E, Krawczyk A, Mijocevic H, Karimzadeh H, Roggendorf M, Vaillant A. Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naive patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF): a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;2(12):877-889. doi: 10.1016/S2468-1253(17)30288-1. Epub 2017 Sep 28. Erratum In: Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;3(1):e1.
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Procesos Patológicos
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones transmitidas por la sangre
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades del HIGADO
- Hepatitis, Viral, Humana
- Infecciones por Hepadnaviridae
- Infecciones por virus de ADN
- Infecciones
- Enfermedades contagiosas
- Hepatitis B
- Hepatitis
- Hepatitis D
- Coinfección
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes antineoplásicos
- Factores inmunológicos
- Interferones
- Interferón-alfa
- Peginterferón alfa-2a
- Interferón alfa-2
- REP 2139
Otros números de identificación del estudio
- REP 301
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