I2PETHV - Sitio de unión de imidazolina2 en voluntarios sanos (I2PETHV)

Este estudio constará de tres partes; Parte A, B y C. La Parte A involucrará hasta 10 sujetos sanos para determinar el número y la ubicación regional de I2BS en el cerebro humano sano luego de la administración de [11C]BU99008. En la Parte B, se reclutarán hasta 6 sujetos sanos para proporcionar suficientes datos PET para cuantificar la variabilidad intra e inter-sujeto en la expresión regional de I2BS en el cerebro humano sano. Finalmente, en la Parte C se reclutarán hasta 6 sujetos sanos para determinar la distribución de I2BS en todo el cuerpo tras la administración de [11C]BU99008.

Las tres partes de este estudio se realizarán en serie, y solo si cada parte tiene éxito, los investigadores avanzarán a la siguiente. Esto nos permitirá terminar el estudio antes de tiempo y, por lo tanto, evitar la exposición innecesaria de los participantes a la radiación ionizante, si los datos emergentes muestran una decisión clara de no continuar con este ligando de PET.

Los participantes potenciales que pasen la selección telefónica inicial serán invitados a una visita de selección donde se determinará su elegibilidad para participar en el estudio y se tomará el consentimiento informado. Será en el Imperial CRF e Imanova Ltd. La proyección consistirá en una entrevista donde se comentará y explicará el estudio. Se confirma la comprensión de los participantes sobre el procedimiento, los requisitos y los compromisos y se responde cualquier pregunta antes de tomar el consentimiento informado. Además de esta entrevista, se registrarán los datos personales y demográficos de los participantes y se tomará un historial médico y psiquiátrico, así como lo siguiente:

• Se completarán entrevistas/cuestionarios semiestructurados: Mini International Neuropsychiatric Interview 5 (MINI 5), Cognitive diagnostic test for dementia (CAMCOG)
• Un examen médico y extracción de sangre para pruebas de laboratorio clínico.
• Una resonancia magnética estructural.
• Revisión de su historial médico y estado de salud actual, incluidas preguntas sobre síntomas psiquiátricos y su uso de medicamentos recetados y sin receta, así como su uso de drogas ilegales y alcohol.
• Examen físico, como mediciones de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, ECG.
• Recolección de una muestra de orina para verificar la presencia de drogas.
• Prueba de aliento alcohólico.
• Se realizará una "Prueba de Allen" para verificar el suministro de sangre a su mano.
• Otros cuestionarios: escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS), personalidad de Eysenck (revisada) (EPQ-R25), Inventario de Ansiedad Rasgo de Spielberger (STAI) y seguridad de resonancia magnética Los participantes que sean elegibles serán invitados a participar en el estudio, ya sea Partes A, B o C como se detalla a continuación.

A continuación se muestra el programa previsto de exploración para este estudio. Sin embargo, si por alguna razón es necesario cancelar o suspender una exploración debido a una falla en la producción de radioligandos, una falla en el escáner, etc., se le pedirá al participante que regrese otro día. Esto solo sucederá si no se les ha administrado el radioligando en el momento en que se suspende el estudio. Como se detalla a continuación, se introducirán cánulas para recolectar sangre para varios análisis en los días de estudio (aproximadamente 120 ml). La sangre recolectada para cualquier participante no excederá los 500 ml para todo el estudio.

Parte A

Este será un estudio en voluntarios sanos e involucrará hasta 10 sujetos humanos sanos, y cada sujeto deberá recibir hasta tres exploraciones PET durante dos días de estudio:

• Escaneo Día 1; Mañana: escaneo de referencia con [11C]BU99008 solo para determinar el número total de sitios de unión (total, señal PET).
• Escaneo Día 1; Por la tarde: escaneo de bloqueo con [11C]BU99008 en combinación con una dosis única de idazoxan (bloqueo I2BS) • Día de escaneo 2; Todo el día: escaneo de bloqueo con [11C]BU99008 en combinación con una dosis única de isocarboxazida (bloqueo de MAO) La combinación de los tres escaneos nos permitirá diseccionar la contribución regional de los componentes I2BS y MAO a la señal específica de [11C]BU99008, para obtener una determinación precisa del número de I2BS en diferentes regiones del cerebro. Los investigadores confían en que cualquier componente de la señal [11C]BU99008 debida a MAO será insignificante. Si esto se confirma, se suspenderá el segundo día de exploración. Este enfoque adaptativo nos permitirá minimizar la exposición innecesaria de los participantes a la radiación ionizante y la medicación del estudio.

Escaneo día 1: los participantes llegarán temprano en la mañana a las instalaciones de escaneo de Imanova en el edificio Burlington Danes, Hammersmith Hospital. La hora exacta estará determinada por las limitaciones logísticas para dos producciones de [11C]BU99008. A su llegada, se les preguntará a los participantes si aceptan continuar participando en el estudio y su estado de salud general y el cumplimiento de las restricciones específicas del estudio evaluadas mediante entrevista, análisis de drogas en la orina y alcoholímetro. Una vez que se confirme que son elegibles para proceder, se someterán a los diversos procedimientos para ese día.

Los participantes serán canulados en la arteria radial y se les insertará una cánula venosa en las venas del antebrazo o cubital. La cánula arterial es necesaria para la toma de muestras de sangre arterial durante la exploración. Se requiere una cánula venosa para la administración de [11C]BU99008. Si el análisis en curso indica que no se requieren muestras de sangre arterial para el análisis de [11C]BU99008, estas muestras no se tomarán de futuros sujetos que participen en este estudio y no se implantará la cánula.

Se tomarán medidas subjetivas y objetivas de referencia antes de prepararlas y colocarlas en el escáner para la exploración PET 1. La exploración durará aproximadamente 120 minutos, durante los cuales se controlarán la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Al final del escaneo, se eliminarán los participantes y se tomará otro conjunto de medidas subjetivas y objetivas. Se les administrará una dosis aguda de idazoxan (hasta 80 mg; p.o.) unos 120 min antes del inicio de la exploración PET 2 y otra ronda de medidas subjetivas y objetivas y muestras de sangre arterial tomadas como en la exploración PET 1. Al final de la exploración PET 2, se retirará al participante del escáner, se retirarán las cánulas permanentes, se registrará una ronda final de medidas subjetivas y objetivas y el médico tratante evaluará su estado físico para enviarlo a casa. Cuando estén en condiciones de irse, serán enviados a casa en un taxi.

Escaneo día 2: el día será similar al día de escaneo 1, pero solo habrá un escaneo (PET scan 3). Los participantes llegarán a las instalaciones de escaneo de Imanova en el edificio Burlington Danes, Hospital Hammersmith. A diferencia del escaneo del día 1, la hora de llegada será flexible, la hora exacta de llegada se determinará mediante la síntesis de [11C]BU99008 y la hora más conveniente para el participante. A su llegada, se les preguntará a los participantes si aceptan continuar participando en el estudio y su salud general y el cumplimiento de la restricción específica del estudio evaluada mediante entrevista, prueba de detección de drogas en la orina y alcoholímetro. Una vez que se confirme que son elegibles para continuar, los participantes serán canulados como antes (si es necesario). Se tomarán medidas subjetivas y objetivas basales y se les administrará una dosis aguda de isocarboxazida (hasta 50 mg; p.o.) unos 240 min antes del inicio de la exploración PET 3. Se registrará una ronda de medidas subjetivas y objetivas antes de que sean preparados y colocados en el escáner para PET scan 3 (como arriba). Al final de la exploración, se retirará al participante del escáner, se retirarán las cánulas permanentes, se registrará una ronda final de medidas subjetivas y objetivas y el médico tratante evaluará su estado físico para enviarlo a casa. Cuando estén en condiciones de irse, serán enviados a casa en un taxi.

Parte B

Esta parte del estudio es comprender cómo la variabilidad intra- e inter-sujeto en la densidad regional I2BS difiere en una población sana. Para evaluar esto, hasta 6 voluntarios sanos recibirán dos escaneos de [11C]BU99008 solo, en dos días de estudio separados:

• Escaneo día 1: escaneo con [11C]BU99008 solo
• Escaneo Día 2 - escaneo con [11C]BU99008 solo La combinación de estos dos escaneos nos permitirá determinar la variabilidad intra e inter-sujeto para la expresión de I2BS en una población normal.

A su llegada, se preguntará a los participantes si aceptan continuar participando en el estudio. Además, la salud general y el cumplimiento de los participantes para estudiar la restricción específica se evaluarán mediante una entrevista, detección de drogas de abuso en la orina y alcoholímetro. Los participantes serán canulados como se describe anteriormente (si es necesario). Se tomarán medidas subjetivas y objetivas de referencia antes de la preparación y posicionamiento en el escáner para la exploración PET. La exploración durará aproximadamente 120 minutos durante los cuales se controlarán la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Además, como en la Parte A, se tomarán muestras de sangre arterial y/o venosa durante la exploración. Al final de la exploración, se retirará a los participantes del escáner, se retirarán las cánulas permanentes y se registrará una ronda final de medidas subjetivas y objetivas. En este punto, el médico tratante evaluará la aptitud de los participantes para ser enviados a casa. Cuando estén en condiciones de irse, serán enviados a casa en un taxi.

Parte C Esta parte del estudio es para determinar la biodistribución de I2BS en todo el cuerpo en humanos sanos. Se inscribirán hasta 6 sujetos sanos en esta parte del estudio para determinar el número y la distribución del I2BS en una variedad de tejidos y órganos. Cada participante recibirá una tomografía PET de cuerpo entero de [11C]BU99008. Este escaneo de todo el cuerpo nos permitirá determinar cómo se distribuye el I2BS en los tejidos y órganos además del cerebro. Los participantes en esta parte del estudio recibirán solo una tomografía por emisión de positrones en su única visita del estudio. A su llegada, se preguntará a los participantes si aceptan continuar participando en el estudio. Además, la salud general y el cumplimiento de los participantes para estudiar la restricción específica se evaluarán mediante una entrevista, detección de drogas de abuso en la orina y alcoholímetro. Los participantes serán canulados como se indicó anteriormente. Se tomarán medidas subjetivas y objetivas de referencia antes de la preparación y posicionamiento en el escáner para la exploración PET. La exploración probablemente tendrá una duración de 240 minutos (dos sesiones de 2 horas con un descanso entre ellas) durante las cuales se controlarán la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Además, como en las Partes A y B, se tomarán muestras de sangre arterial durante la exploración. A diferencia de las exploraciones PET para las Partes A y B, esta exploración se realizará en todo el cuerpo y no solo en el cerebro. Al final de la exploración, se retirará a los participantes del escáner, se retirarán las cánulas permanentes y se registrará una ronda final de medidas subjetivas y objetivas. En este punto, el médico tratante evaluará su aptitud para ser enviado a casa. Cuando estén en condiciones de irse, serán enviados a casa en un taxi.