I2PETHV - Imidazoline2 Binding Site ve zdravých dobrovolnících (I2PETHV)

Tato studie se bude skládat ze tří částí; Část A, B a C. Část A bude zahrnovat až 10 zdravých subjektů za účelem stanovení počtu a regionálního umístění I2BS ve zdravém lidském mozku po podání [11C]BU99008. V části B bude vybráno až 6 zdravých subjektů, aby poskytli dostatek dat PET pro kvantifikaci intra- a inter-subjektové variability v regionální expresi I2BS ve zdravém lidském mozku. Konečně, v části C bude vybráno až 6 zdravých subjektů za účelem stanovení distribuce I2BS v celém těle po podání [11C]BU99008.

Tři části této studie budou provedeny v sérii a pouze pokud bude každá část úspěšná, postoupí vyšetřovatelé k další. To nám umožní předčasně ukončit studii, a zabránit tak zbytečnému vystavení účastníků ionizujícímu záření, pokud nově vznikající údaje ukazují jasné rozhodnutí No-go postupovat s tímto PET ligandem.

Potenciální účastníci, kteří projdou úvodním telefonickým screeningem, budou pozváni na screeningovou návštěvu, kde bude stanovena jejich způsobilost k účasti ve studii a bude přijat informovaný souhlas. To bude v Imperial CRF a Imanova Ltd. Screening bude sestávat z rozhovoru, kde bude studie diskutována a vysvětlena. Před přijetím informovaného souhlasu bylo potvrzeno porozumění účastníků postupu, požadavkům a závazkům a zodpovězeny případné dotazy. Kromě tohoto rozhovoru budou zaznamenány osobní údaje a demografické údaje účastníků a odebrána psychiatrická a lékařská anamnéza a také následující:

• Budou vyplněny polostrukturované rozhovory/dotazníky: Mini International Neuropsychiatric Interview 5 (MINI 5), Kognitivně diagnostický test na demenci (CAMCOG)
• Lékařské vyšetření a odběr krve pro klinické laboratorní vyšetření.
• Strukturální MRI.
• Kontrola vaší anamnézy a aktuálního zdravotního stavu, včetně otázek týkajících se psychiatrických příznaků a vašeho užívání léků na předpis a bez předpisu, stejně jako vašeho užívání nelegálních drog a alkoholu.
• Fyzikální vyšetření, jako je měření krevního tlaku a srdeční frekvence, EKG.
• Odebírání vzorku moči pro kontrolu přítomnosti drog.
• Dechová zkouška na alkohol.
• Bude proveden „Allenův test“, který zkontroluje prokrvení vaší ruky.
• Další dotazníky: Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Eysenck osobnost (revidovaná) (EPQ-R25), Spielberger Trait Anxiety Inventory (STAI) a MRI bezpečnost Účastníci, kteří jsou způsobilí, budou poté pozváni k účasti ve studii, buď Části A, B nebo C, jak je popsáno níže.

Níže je zamýšlený plán skenování pro tuto studii. Pokud je však z nějakého důvodu nutné zrušit nebo pozastavit skenování z důvodu selhání produkce radioligandů, selhání skeneru atd., bude účastník požádán, aby se vrátil v jiný den. To se stane pouze v případě, že jim nebyl podán radioligand do doby, kdy byla studie pozastavena. Jak je podrobně uvedeno níže, zavedou se kanyly pro odběr krve pro různé analýzy ve dnech studie (přibližně 120 ml). Krev odebraná kterémukoli účastníkovi nepřesáhne 500 ml za celou studii.

Část A

Půjde o studii na zdravých dobrovolnících a bude zahrnovat až 10 zdravých lidských subjektů, přičemž každý subjekt musí během dvou dnů studie podstoupit až tři PET skeny:

• Skenovací den 1; Ráno - základní sken se samotným [11C]BU99008 pro stanovení celkového počtu vazebných míst (celkem, PET signál).
• Skenovací den 1; Odpoledne - blokující sken s [11C]BU99008 v kombinaci s jednou dávkou idazoxanu (blok I2BS) • Skenovací den 2; Celodenní - blokující sken s [11C]BU99008 v kombinaci s jednou dávkou isokarboxazidu (MAO blok) Kombinace všech tří skenů nám umožní rozebrat regionální příspěvek složek I2BS a MAO ke specifickému signálu [11C]BU99008, aby se získalo přesné určení počtu I2BS v různých oblastech mozku. Vyšetřovatelé jsou přesvědčeni, že jakákoli složka signálu [11C]BU99008 způsobená MAO bude zanedbatelná. Pokud se to potvrdí, druhý den skenování bude přerušen. Tento adaptivní přístup nám umožní minimalizovat zbytečné vystavení účastníků ionizujícímu záření a studijním lékům.

Skenovací den 1 - Účastníci dorazí do skenovacího zařízení Imanova v Burlington Danes Building, Hammersmith Hospital v časných ranních hodinách. Přesný čas bude určen logistickými omezeními pro dvě výroby [11C]BU99008. Po příjezdu budou účastníci dotázáni, zda souhlasí s pokračováním ve studii, a jejich celkový zdravotní stav a dodržování specifických omezení studie posouzených pohovorem, screeningem drog v moči a dechovým testem. Jakmile bude potvrzeno, že jsou způsobilí pokračovat, podstoupí různé procedury pro daný den.

Účastníkům bude zavedena kanyla do a. radialis a bude jim zavedena žilní kanyla do předloktí nebo kubitálních žil. Arteriální kanyla je nutná pro odběr vzorků arteriální krve během skenování. Pro podání [11C]BU99008 je nutná žilní kanyla. Pokud probíhající analýza ukáže, že pro analýzu [11C]BU99008 nejsou nutné vzorky arteriální krve, pak tyto vzorky nebudou odebrány budoucím subjektům účastnícím se této studie a kanyla nebude implantována.

Před tím, než budou připraveny a umístěny do skeneru pro PET sken 1, budou přijata základní subjektivní a objektivní měření. Skenování bude trvat přibližně 120 minut a během této doby bude monitorována srdeční frekvence a krevní tlak. Na konci skenování budou účastníci odebráni a provede se další soubor subjektivních a objektivních opatření. Asi 120 minut před začátkem PET skenu 2 jim bude podána akutní dávka idazoxanu (až 80 mg; p.o.) a další kolo subjektivních a objektivních měření a odběry arteriální krve jako u PET skenu 1. Na konci PET skenu 2 bude účastník vyjmut ze skeneru, odstraněny případné zavedené kanyly, zaznamená se závěrečné kolo subjektivních a objektivních měření a jeho způsobilost k odeslání domů posoudí ošetřující lékař. Až budou schopni odejít, budou posláni domů taxíkem.

Scanning day 2 - Den bude podobný skenovacímu dni 1, ale bude pouze jeden sken (PET sken 3). Účastníci dorazí do skenovacího zařízení Imanova v Burlington Danes Building, Hammersmith Hospital. Na rozdíl od skenovacího dne 1 bude čas příjezdu flexibilní, přesný čas příjezdu bude určen syntézou [11C]BU99008 a nejvhodnějším časem pro účastníka. Po příjezdu budou účastníci dotázáni, zda souhlasí s pokračováním ve studii, a jejich celkový zdravotní stav a dodržování specifických omezení studie posouzené pohovorem, screeningem drog v moči a dechovým testem. Jakmile bude potvrzeno, že jsou způsobilí pokračovat, budou účastníci kanylováni jako dříve (pokud je to nutné). Budou přijata základní subjektivní a objektivní měření a bude jim podána akutní dávka isokarboxazidu (až 50 mg; p.o.) asi 240 minut před zahájením PET skenu 3. Před zahájením vyšetření bude zaznamenáno kolo subjektivních a objektivních měření. připravené a umístěné ve skeneru pro PET sken 3 (jak je uvedeno výše). Na konci skenování bude účastník vyjmut ze skeneru, odstraněny případné zavedené kanyly, zaznamenáno závěrečné kolo subjektivních a objektivních měření a jeho způsobilost k odeslání domů posouzena ošetřujícím lékařem. Až budou schopni odejít, budou posláni domů taxíkem.

Část B

Tato část studie má za cíl pochopit, jak se liší intra- a interindividuální variabilita v regionální hustotě I2BS ve zdravé populaci. Aby se to vyhodnotilo, až 6 zdravých dobrovolníků dostane dva skeny samotného [11C]BU99008 ve dvou samostatných dnech studie:

• Den skenování 1 - skenování pouze pomocí [11C]BU99008
• Skenování 2. den - skenování se samotným [11C]BU99008 Kombinace těchto dvou skenů nám umožní určit intra- i interindividuální variabilitu pro expresi I2BS v normální populaci.

Po příjezdu budou účastníci dotázáni, zda souhlasí s pokračováním ve studii. Kromě toho bude celkový zdravotní stav a soulad účastníků se specifickými omezeními studie posouzen pohovorem, screeningem drog nebo zneužívání drog v moči a dechovým testem. Účastníci budou kanylováni, jak je popsáno výše (v případě potřeby). Před přípravou a umístěním do skeneru pro PET sken budou provedena základní subjektivní a objektivní měření. Skenování bude trvat přibližně 120 minut, během kterých bude monitorována srdeční frekvence a krevní tlak. Kromě toho, stejně jako v části A, budou během skenování odebírány vzorky arteriální a/nebo žilní krve. Na konci skenování budou účastníci vyjmuti ze skeneru, odstraněny veškeré zavedené kanyly a bude zaznamenáno závěrečné kolo subjektivních a objektivních měření. V tomto okamžiku posoudí způsobilost účastníků k odeslání domů ošetřující lékař. Až budou schopni odejít, budou posláni domů taxíkem.

Část C Tato část studie má určit biologickou distribuci I2BS v celém těle u zdravých lidí. Do této části studie bude zařazeno až 6 zdravých subjektů, aby se určil počet a distribuce I2BS v různých tkáních a orgánech. Každý účastník obdrží jeden celotělový PET sken [11C]BU99008. Tento sken celého těla nám umožní určit, jak je I2BS distribuován kromě mozku také v tkáních a orgánech. Účastníci této části studie obdrží pouze jeden PET sken při své jediné studijní návštěvě. Po příjezdu budou účastníci dotázáni, zda souhlasí s pokračováním ve studii. Kromě toho bude celkový zdravotní stav a soulad účastníků se specifickými omezeními studie posouzen pohovorem, screeningem drog nebo zneužívání drog v moči a dechovým testem. Účastníci budou kanylováni, jak je uvedeno výše. Před přípravou a umístěním do skeneru pro PET sken budou provedena základní subjektivní a objektivní měření. Skenování bude pravděpodobně trvat 240 minut (dvě, 2 hodiny s přestávkou mezi nimi), během kterých bude monitorována srdeční frekvence a krevní tlak. Kromě toho, stejně jako v částech A a B, budou během skenování odebírány vzorky arteriální krve. Na rozdíl od PET skenů pro části A a B bude toto skenování probíhat po celém těle a nejen v mozku. Na konci skenování budou účastníci vyjmuti ze skeneru, odstraněny veškeré zavedené kanyly a bude zaznamenáno závěrečné kolo subjektivních a objektivních měření. V tomto okamžiku jejich způsobilost k odeslání domů posoudí ošetřující lékař. Až budou schopni odejít, budou posláni domů taxíkem.