Solución oral de cannabidiol en participantes pediátricos con trastornos convulsivos resistentes al tratamiento

Experimental: Solución oral de cannabidiol de dosis baja [10 mg/kg/día]

Solución oral de dosis baja [10 miligramos/kilogramo/día (mg/kg/día)] que contiene cannabidiol de grado farmacéutico (no de origen vegetal). Dosis inicial de 5 mg/kg por la mañana el día 1 seguida de una dosis total de 10 mg/kg/día (5 mg/kg por la mañana y 5 mg/kg por la noche) los días 4 a 10.

Droga: Solución oral de cannabidiol

Una solución oral que contiene cannabidiol de grado farmacéutico (no de origen vegetal).

Experimental: Solución oral de cannabidiol de dosis media [20 mg/kg/día]

Solución oral de dosis media [20 mg/kg/día] que contiene cannabidiol de grado farmacéutico (no de origen vegetal). Dosis inicial de 10 mg/kg por la mañana el día 1 seguida de una dosis total de 20 mg/kg/día (10 mg/kg por la mañana y 10 mg/kg por la noche) los días 4 a 10.

Droga: Solución oral de cannabidiol

Una solución oral que contiene cannabidiol de grado farmacéutico (no de origen vegetal).

Experimental: Solución oral de cannabidiol de dosis alta [40 mg/kg/día]

Solución oral de dosis alta [40 mg/kg/día] que contiene cannabidiol de grado farmacéutico (no de origen vegetal). Dosis inicial de 20 mg/kg por la mañana el día 1 seguida de una dosis total de 40 mg/kg/día (20 mg/kg por la mañana y 20 mg/kg por la noche) los días 4 a 10.

Droga: Solución oral de cannabidiol

Una solución oral que contiene cannabidiol de grado farmacéutico (no de origen vegetal).

Concentración plasmática máxima (Cmax) de cannabidiol y metabolito 7-hidroxi (7-OH) cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

Cmax para Cannabidiol y Metabolito 7-OH Cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Dosis normalizada de Cmax (Cmax/D) para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

Cmax/D para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Tiempo hasta la Cmax (Tmax) para Cannabidiol y Metabolito 7-OH Cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

Tiempo hasta la Cmax (Tmax) para Cannabidiol y Metabolito 7-OH Cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Vida media (t1/2) para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Tasa de eliminación (Lambda-z [λz]) para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Depuración oral (CL/F) de cannabidiol para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Volumen de distribución (Vz/F) de cannabidiol para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática de 0 a 12 horas posteriores a la dosis [AUC(0-12)] para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol en el día 1

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

Dosis normalizada AUC(0-12) [AUC (0-12)/D] para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol en el día 1

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

AUC desde el tiempo 0 hasta la última concentración cuantificable [AUC(0-last)] el día 1 para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol el día 1 para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

AUC desde el momento 0 hasta el infinito [AUC(0-inf)] para el cannabidiol y el metabolito 7-OH cannabidiol en el día 1 para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Dosis normalizada AUC(0-inf) [AUC(0-inf)/D] para cannabidiol y metabolito 7-OH Cannabidiol en el día 1 para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Proporción de metabolito (7-OH cannabidiol) a principal (cannabidiol) para Cmax [MRCmax] en el día 1

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

El MRCmax se ajustó para las diferencias de peso molecular entre el cannabidiol (341,46) y el 7-OH cannabidiol (330,46).

MRCmax en el día 10

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

El MRCmax se ajustó para las diferencias de peso molecular entre el cannabidiol (341,46) y el 7-OH cannabidiol (330,46).

Proporción de metabolitos a padres para AUC(0-inf) [MRAUC(0-inf)] en el día 1 para participantes ≥2 años de edad

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

MRAUC(0-inf) se ajustó por diferencias de peso molecular entre cannabidiol (341,46) y 7-OH cannabidiol (330,46).

Proporción de metabolitos a padres para AUC (0-12) [MRAUC (0-12)] en el día 1

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: Día 1 a las 2, 4, 8, 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis.

MRAUC(0-12) se ajustó por diferencias de peso molecular entre cannabidiol (341,46) y 7-OH cannabidiol (330,46).

Proporción de metabolitos a padres para AUC (0-12) [MRAUC (0-12)] en el día 10

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

MRAUC(0-12) se ajustó por diferencias de peso molecular entre cannabidiol (341,46) y 7-OH cannabidiol (330,46).

AUC(0-12) para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol en el día 10

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Dosis normalizada AUC(0-12) [AUC (0-12)/D] para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol en el día 10

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Concentración plasmática mínima (Cmin) para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Concentración plasmática media (Cavg) de cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Relación de acumulación de Cmax (RCmax) en el día 10 para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol

RCmax es la proporción de Cmax en el día 10 en comparación con Cmax en el día 1.

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Proporción de acumulación para AUC(0-12) [RAUC(0-12)] en el día 10 para cannabidiol y metabolito 7-OH cannabidiol

RAUC(0-12) es la proporción de AUC(0-12) en el día 10 en comparación con AUC(0-12) en el día 1.

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 1 a <2 años: día 10 antes de la dosis y 2, 4, 8 y 12 horas después de la dosis; Participantes de 2 a <6 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: día 10 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.

Índice de linealidad temporal para el cannabidiol y el metabolito 7-OH cannabidiol en participantes ≥2 años de edad

El índice de linealidad temporal se calcula como la proporción de AUC(0-12) el día 10/AUC[0-inf] el día 1.

Los tiempos de recolección de muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético (PK) se basaron en la edad del participante de la siguiente manera:

Participantes de 2 a <6 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 y 48 horas después de la dosis; Participantes de 6 a ≤17 años: Día 1 antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas después de la dosis; Los participantes de 1 a <2 años no se incluyeron en este análisis.

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y eventos adversos graves (SAE)

Un evento adverso (EA) es cualquier evento médico adverso en un participante al que se le administró un producto farmacéutico. No tiene necesariamente una relación causal con este tratamiento. Un TEAE se definió como cualquier evento no presente antes del inicio del tratamiento o cualquier evento ya presente que empeora. Todos los hallazgos de laboratorio (química clínica, hematología, análisis de orina), electrocardiogramas de 12 derivaciones, signos vitales (temperatura, presión arterial, frecuencia del pulso, frecuencia respiratoria) y exámenes físicos que el investigador consideró clínicamente significativos se capturaron como EA. Un SAE es cualquier evento médico adverso que resulta en la muerte, pone en peligro la vida, requiere que el participante esté en riesgo de muerte en el momento del evento, requiere hospitalización como paciente internado o la prolongación de la hospitalización existente, resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa , es una anomalía congénita/defecto de nacimiento u otro evento grave que requiere intervención médica o quirúrgica.

Evaluación de la impresión clínica global de mejora (CGI-I)

El CGI-I fue completado por los padres/cuidadores y el investigador y se utilizó para evaluar el estado general de la condición de los participantes el día 11 utilizando una escala de 7 puntos, donde 1 = mejoró mucho y 7 = empeoró mucho desde el inicio. de tratamiento

Cambio desde el inicio en la evaluación de la impresión clínica global de gravedad (CGI-S)

El CGI-S fue completado por los padres/cuidadores y el investigador y se utilizó para calificar el estado de enfermedad mental del participante al inicio (detección) y el día 11 utilizando una escala de 7 puntos, donde 1 = normal, sin enfermedad mental y 7 = entre los participantes más extremadamente enfermos mentales. Esta calificación se basa en los síntomas, el comportamiento y la función observados e informados en los últimos siete días. Se informa el cambio en la puntuación CGI-S en el día 11 en relación con el valor inicial. Un cambio negativo con respecto al valor inicial indica una mejora (disminución de la gravedad de la enfermedad).

Cambio desde el inicio en la actividad de convulsiones diarias

El número específico de convulsiones tónicas y atónicas por día de estudio se registró en un diario. Se informa el cambio en el número de incautaciones en el día 11 en relación con el valor inicial. Un cambio negativo con respecto al valor inicial indica una mejora basada en la actividad convulsiva diaria.

Número de participantes con pensamientos y comportamientos relacionados con el suicidio evaluados por la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS)

El C-SSRS capturó la ocurrencia, la gravedad y la frecuencia de los pensamientos y comportamientos relacionados con el suicidio en el día 11. El C-SSRS solo se usó para participantes ≥ 7 años de edad. Se reporta el número de participantes con resultados de "Sí" para Ideación Suicida (Deseo de estar Muerto y Pensamientos Suicidas Activos No Específicos) y Comportamiento Suicida (Intento Real, Intento Interrumpido, Intento Abortado, Actos o Comportamiento Preparatorios y Comportamiento Suicida) .