Пероральный раствор каннабидиола у детей с устойчивыми к лечению судорожными расстройствами

Экспериментальный: Пероральный раствор каннабидиола в низкой дозе [10 мг/кг/день]

Низкая доза [10 мг/кг/день (мг/кг/день)] раствор для перорального применения, содержащий каннабидиол фармацевтического качества (не на растительной основе). Начальная доза 5 мг/кг утром в 1-й день, затем общая доза 10 мг/кг/сут (5 мг/кг утром и 5 мг/кг вечером) с 4-го по 10-й день.

Лекарство: Каннабидиол пероральный раствор

Раствор для перорального применения, содержащий каннабидиол фармацевтической чистоты (не на растительной основе).

Экспериментальный: Средняя доза перорального раствора каннабидиола [20 мг/кг/день]

Средняя доза [20 мг/кг/день] раствор для приема внутрь, содержащий каннабидиол фармацевтического качества (не на растительной основе). Начальная доза 10 мг/кг утром в 1-й день, затем общая доза 20 мг/кг/сут (10 мг/кг утром и 10 мг/кг вечером) в дни с 4-го по 10-й.

Лекарство: Каннабидиол пероральный раствор

Раствор для перорального применения, содержащий каннабидиол фармацевтической чистоты (не на растительной основе).

Экспериментальный: Пероральный раствор высокой дозы каннабидиола [40 мг/кг/день]

Раствор для перорального применения с высокой дозой [40 мг/кг/день], содержащий каннабидиол фармацевтической чистоты (не на растительной основе). Начальная доза 20 мг/кг утром в 1-й день, затем общая доза 40 мг/кг/сут (20 мг/кг утром и 20 мг/кг вечером) в дни с 4-го по 10-й.

Лекарство: Каннабидиол пероральный раствор

Раствор для перорального применения, содержащий каннабидиол фармацевтической чистоты (не на растительной основе).

Максимальная концентрация в плазме (Cmax) каннабидиола и метаболита 7-гидрокси (7-ОН) каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

Cmax для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Нормализованная доза Cmax (Cmax/D) для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после ее введения; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в день 1 до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

Cmax/D для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Время достижения Cmax (Tmax) для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

Время достижения Cmax (Tmax) для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Период полувыведения (t1/2) каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Коэффициент элиминации (лямбда-z [λz]) каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Разрешение на прием внутрь (CL/F) каннабидиола для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Объем распределения (Vz/F) каннабидиола среди участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Площадь под временной кривой концентрация в плазме от 0 до 12 часов после введения дозы [AUC(0-12)] для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола в день 1

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

Нормализованная доза AUC(0–12) [AUC (0–12)/D] для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола в день 1

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

AUC от времени 0 до последней измеряемой концентрации [AUC(0-last)] в день 1 для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола в день 1 для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

AUC от времени 0 до бесконечности [AUC(0-inf)] для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола в день 1 для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Нормализованная доза AUC(0-inf) [AUC(0-inf)/D] для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола в 1-й день для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Соотношение метаболита (7-ОН каннабидиола) и исходного вещества (каннабидиола) для Cmax [MRCmax] в день 1

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

MRCmax был скорректирован с учетом различий в молекулярной массе между каннабидиолом (341,46) и 7-ОН-каннабидиолом (330,46).

MRCmax на 10-й день

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

MRCmax был скорректирован с учетом различий в молекулярной массе между каннабидиолом (341,46) и 7-ОН-каннабидиолом (330,46).

Соотношение метаболита и исходного вещества для AUC(0-inf) [MRAUC(0-inf)] в 1-й день для участников в возрасте ≥2 лет

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

MRAUC(0-inf) был скорректирован на разницу молекулярной массы между каннабидиолом (341,46) и 7-ОН каннабидиолом (330,46).

Соотношение метаболита и исходного вещества для AUC(0-12) [MRAUC(0-12)] в день 1

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до <2 лет: 1-й день через 2, 4, 8, 12 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы.

MRAUC (0–12) был скорректирован с учетом различий в молекулярной массе каннабидиола (341,46) и 7-ОН-каннабидиола (330,46).

Соотношение метаболита и исходного вещества для AUC(0-12) [MRAUC(0-12)] на 10-й день

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

MRAUC (0–12) был скорректирован с учетом различий в молекулярной массе каннабидиола (341,46) и 7-ОН-каннабидиола (330,46).

AUC(0–12) для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола на 10-й день

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Нормализованная доза AUC(0–12) [AUC (0–12)/D] для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола на 10-й день

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Минимальная концентрация в плазме (Cmin) каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Средняя концентрация в плазме (Cavg) каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Коэффициент накопления Cmax (RCmax) на 10-й день для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола

RCmax представляет собой отношение Cmax на 10-й день по сравнению с Cmax на 1-й день.

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Коэффициент накопления для AUC(0-12) [RAUC(0-12)] на 10-й день для каннабидиола и метаболита 7-OH каннабидиола

RAUC(0-12) представляет собой отношение AUC(0-12) на 10-й день по сравнению с AUC(0-12) на 1-й день.

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 1 до 2 лет: на 10-й день до введения дозы и через 2, 4, 8 и 12 часов после ее введения; Участники в возрасте от 2 до <6 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: на 10-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Индекс временной линейности для каннабидиола и метаболита 7-ОН каннабидиола у участников в возрасте ≥2 лет

Индекс временной линейности рассчитывается как отношение AUC(0-12) в день 10/AUC[0-inf] в день 1.

Время серийного сбора образцов крови для фармакокинетического (ФК) анализа основывалось на возрасте участников следующим образом:

Участники в возрасте от 2 до <6 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24 и 48 часов после введения дозы; Участники в возрасте от 6 до ≤17 лет: в 1-й день до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48 и 72 часа после введения дозы; Участники в возрасте от 1 до 2 лет не были включены в этот анализ.

Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE), и серьезными нежелательными явлениями (SAE)

Нежелательное явление (НЯ) — это любое неблагоприятное медицинское явление у участника, которому вводили фармацевтический продукт. Это не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением. TEAE определяли как любое явление, отсутствовавшее до начала лечения, или любое уже имеющееся явление, которое ухудшается. Любые лабораторные исследования (клиническая химия, гематология, анализ мочи), электрокардиограммы в 12 отведениях, показатели жизненно важных функций (температура, артериальное давление, частота пульса, частота дыхания) и данные физического осмотра, которые исследователь считал клинически значимыми, регистрировались как нежелательные явления. СНЯ — это любое неблагоприятное медицинское происшествие, которое приводит к смерти, является опасным для жизни, требует, чтобы участник подвергался риску смерти во время события, требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности. , является врожденной аномалией/врожденным дефектом или другим серьезным событием, которое требует медицинского или хирургического вмешательства.

Оценка общего клинического впечатления об улучшении (CGI-I)

Тест CGI-I заполнялся родителями/опекунами и исследователем и использовался для оценки состояния участников в целом на 11-й день с использованием 7-балльной шкалы, где 1 = значительно улучшилось, а 7 = значительно ухудшилось с момента начала исследования. лечения.

Изменение по сравнению с исходным уровнем в оценке общего клинического впечатления о тяжести (CGI-S)

CGI-S заполнялся родителями/опекунами и исследователем и использовался для оценки состояния психического заболевания участника на исходном уровне (скрининг) и на 11-й день с использованием 7-балльной шкалы, где 1 = нормальное, не психически больное, а 7 = среди самых крайне психически больных участников. Этот рейтинг основан на наблюдаемых и зарегистрированных симптомах, поведении и функциях за последние семь дней. Сообщается об изменении показателя CGI-S на 11-й день по сравнению с исходным уровнем. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение (уменьшение тяжести заболевания).

Изменение ежедневной судорожной активности по сравнению с исходным уровнем

Удельное количество тонических и атонических приступов за день исследования фиксировали в дневнике. Сообщается об изменении количества припадков на 11-й день по сравнению с исходным уровнем. Отрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем указывает на улучшение, основанное на ежедневной судорожной активности.

Количество участников с мыслями и поведением, связанными с суицидом, по шкале оценки тяжести суицида Колумбийского университета (C-SSRS)

C-SSRS зафиксировал возникновение, тяжесть и частоту суицидальных мыслей и поведения на 11-й день. C-SSRS использовался только для участников в возрасте ≥ 7 лет. Сообщается количество участников с результатами «Да» для суицидальных мыслей (желание умереть и неконкретные активные суицидальные мысли) и суицидального поведения (фактическая попытка, прерванная попытка, прерванная попытка, подготовительные действия или поведение и суицидальное поведение). .