Estudio de seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar de AC0010 en pacientes con CPNM positivo para EGFR T790M

Criterios de inclusión - fase 1:

1. Pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años.
2. CPCNP metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado histológica o citológicamente, recurrente.
3. Al menos una enfermedad medible por TC o RM, según RECIST Versión 1.1.
4. Fracasó en el tratamiento de EGFRTKI con estado definitivo de T790M, o albergaba la mutación T790M sin el tratamiento de EGFRTKI.
5. Ofrezca la muestra de biopsia al laboratorio central si falla o sin el tratamiento de EGFRTKI.
6. Funciones hematológicas y fisiológicas adecuadas del corazón, pulmón, hígado y riñón de acuerdo con las definiciones dadas en el Apéndice D.
7. Cualquier tratamiento previo (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la bioterapia y otros medicamentos clínicos) debe completarse durante 28 días o 5 vidas medias desde la selección.
8. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 1.
9. Pacientes con NSCLC con metástasis cerebral asintomática o metástasis cerebral controlable con fármacos.
10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
11. Los pacientes deben cooperar con el investigador para observar los eventos adversos y la eficacia.
12. Sin otra terapia contra el cáncer.
13. Mujeres sin embarazo ni lactancia.
14. Función adecuada de la coagulación sanguínea (INR≤1.5)
15. Consentimiento firmado en un Formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de ética independiente antes de cualquier evaluación específica del estudio.

Criterios de exclusión - Fase 1:

1. Sin confirmación de patología.
2. VHC positivo, hepatitis B activa.
3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el tratamiento previo con inhibidores de EGFR.
4. Positivo a anticuerpos contra el VIH u otra enfermedad de inmunodeficiencia o trasplante de órganos.
5. Toxicidad residual relacionada con terapias anteriores > grado 1.
6. BUN o Cr > 1,5 × límites superiores de lo normal.
7. ALT o AST > 2,5 × límites superiores de la normalidad, bilirrubina total > 1,5 × límites superiores de la normalidad.
8. Fiebre (temperatura> 38 ℃ o cualquier infección activa no controlada.
9. Los pacientes recibieron dosis altas de glucocorticoides o cualquier otro inmunosupresor en el plazo de 1 mes.
10. Cualquier enfermedad grave o no controlada, como enfermedades mentales, neurológicas, cardiovasculares, respiratorias.
11. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas y no tratadas.
12. Los pacientes con cardiopatía orgánica, insuficiencia cardíaca, bloqueo cardíaco >2 grados, infarto de miocardio experimentado en 6 meses. Intervalo PR, QT, QRS anormal (definido como: intervalo QT de electrocardiograma de 12 derivaciones correlacionado con Bazetts (QTcB)> 450 ms (hombre) o> 470 ms (mujer), PR> 240 ms, QRS> 110 ms).
13. Pacientes que reciben medicación conocida por prolongar el intervalo QT.
14. Antecedentes de cirugía mayor en los 14 días anteriores a la inscripción.
15. Mujeres embarazadas o lactantes.
16. Cualquier otra razón por la que el investigador considere que el paciente no debe participar en el estudio.

Criterios de inclusión - Fase 2:

1. Pacientes de ambos sexos, con edades comprendidas entre los 18 y los 75 años.
2. CPCNP metastásico o localmente avanzado no resecable confirmado histológica o citológicamente, recurrente.
3. Al menos una enfermedad medible por TC o RM, según RECIST Versión 1.1.
4. Falló en el tratamiento de EGFR-TKI y albergaba la mutación T790M.
5. Ofrezca la muestra de biopsia al laboratorio central si falla o sin el tratamiento de EGFRTKI.
6. Los pacientes que fallaron en el tratamiento de EGFR-TKI deben ser tratados con un solo tipo de medicamento. Los pacientes con la mutación arbored T790M deben tratarse con un solo tipo de medicamento o nunca recibir tratamiento.
7. Cumplir con los resultados de las pruebas de laboratorio.
8. Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 a 1 y sin deterioro en 2 semanas.
9. Esperanza de vida de más de 12 semanas.
10. Los pacientes deben cooperar con el investigador para observar los eventos adversos y la eficacia.
11. Mujeres sin embarazo.
12. Consentimiento firmado en un Formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité de ética independiente antes de cualquier evaluación específica del estudio.

Criterios de exclusión - Fase 2:

1. Hepatitis C aguda y crónica, hepatitis B activa (incluyendo HBsAg y/o HBeAg positivo; HBcAb y/o HBeAb positivo y ADN del VHB positivo), anticuerpos IgM contra el virus de la hepatitis E positivos.
2. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el tratamiento previo con inhibidores de EGFR.
3. Positivo a anticuerpos contra el VIH u otra enfermedad de inmunodeficiencia o trasplante de órganos.
4. Fiebre (temperatura> 38 ℃ o cualquier infección activa no controlada.
5. Los pacientes recibieron dosis altas de glucocorticoides o cualquier otro inmunosupresor en el plazo de 1 mes.
6. Cualquier enfermedad grave o no controlada, como enfermedades mentales, neurológicas, cardiovasculares, respiratorias.
7. El ECG mostró ritmo, conducción y forma anormales, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco > 2 grados, intervalo PR > 250 ms, infarto de miocardio experimentado en 6 meses. Riesgos que conducen a un intervalo QT prolongado o arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, QT prolongado congénito, antecedentes familiares de QT prolongado o muerte súbita antes de los 40 años en familiares de primer grado (intervalo QT del electrocardiograma de 12 derivaciones correlacionado con Bazetts (QTcB) > 450 ms.
8. Antecedentes previos de neoplasias malignas distintas del NSCLC (excepto neoplasias malignas curadas, como carcinoma de células basales extirpado y carcinoma in situ) en los últimos 5 años.
9. Pacientes con metástasis en el SNC (excepto metástasis asintomáticas en el SNC con radiografía estable en 4 semanas y sin uso prolongado de corticosteroides. Focos de metástasis del SNC ≤2, diámetro máximo del foco <10 mm)
10. El campo de radiación cubrió más del 30% de la médula ósea dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
11. La prueba de laboratorio de 1 ml de plasma prueba el tratamiento de AZD9291.
12. Los pacientes ya recibieron tratamiento de esta investigación o todo el tratamiento de esta investigación. Pacientes tratados con EGFR-TKI de tercera generación (AZD9291, AC0010, BPI-15086, CO-1686, HM61713).
13. Antecedentes de cirugía mayor en los 14 días anteriores a la inscripción.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Pacientes con derrame pleural no controlado y/o derrame pericárdico.
16. Cualquier otra razón por la que el investigador considere que el paciente no debe participar en el estudio