Bezpieczeństwo, farmakokinetyka i wstępne badanie skuteczności AC0010 u pacjentów z EGFR T790M dodatnim NSCLC

Kryteria włączenia - faza 1:

1. Pacjenci obojga płci, w wieku od 18 lat starszych do 75 lat.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nawracający NSCLC.
3. Co najmniej jedna mierzalna choroba za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, zgodnie z RECIST wersja 1.1.
4. Nie udało się wyleczyć EGFRTKI z określonym stanem T790M lub nosiła mutację T790M bez leczenia EGFRTKI.
5. Zaoferuj próbkę biopsji do centralnego laboratorium, jeśli się nie powiedzie lub bez leczenia EGFRTKI.
6. Odpowiednie funkcje hematologiczne i fizjologiczne serca, płuc, wątroby i nerek zgodnie z definicjami podanymi w Załączniku D.
7. Każde wcześniejsze leczenie (w tym chemioterapia, radioterapia, bioterapia i inne leki kliniczne) musi zostać zakończone w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania od badania przesiewowego.
8. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 1.
9. Pacjenci z NSCLC z bezobjawowymi przerzutami do mózgu lub przerzutami do mózgu kontrolowanymi lekami.
10. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
11. Pacjenci powinni współpracować z badaczem w celu obserwacji zdarzeń niepożądanych i skuteczności.
12. Bez innej terapii przeciwnowotworowej.
13. Kobiety bez ciąży i karmienia piersią.
14. Odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi (INR≤1,5)
15. Podpisana zgoda na zatwierdzonym przez Niezależną Komisję ds. Etyki formularzu świadomej zgody przed jakąkolwiek oceną konkretnego badania.

Kryteria wykluczenia - Faza 1:

1. Brak potwierdzenia patologii.
2. HCV pozytywny, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B.
3. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie związana z wcześniejszą terapią inhibitorem EGFR.
4. Pozytywny wynik na przeciwciała HIV lub inną chorobę niedoboru odporności lub przeszczep narządu.
5. Toksyczność pozostałości związana z wcześniejszymi terapiami > stopnia 1.
6. BUN lub Cr > 1,5 × górna granica normy.
7. AlAT lub AspAT > 2,5 × górna granica normy, bilirubina całkowita > 1,5 × górna granica normy.
8. Gorączka (temperatura > 38℃ lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja.
9. Pacjenci otrzymywali duże dawki glukokortykoidu lub jakąkolwiek inną immunosupresję w ciągu 1 miesiąca.
10. Wszelkie poważne lub niekontrolowane choroby, takie jak choroby psychiczne, neurologiczne, sercowo-naczyniowe, oddechowe.
11. Pacjenci z objawowymi i nieleczonymi przerzutami do mózgu.
12. Pacjenci z organiczną chorobą serca, niewydolnością serca, blokiem przedsionkowo-komorowym >2 stopnia, przebytym zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy. Nieprawidłowy odstęp PR, QT, QRS (zdefiniowany jako: odstęp QT w 12-odprowadzeniowym elektrokardiogramie skorelowany z wartością Bazetta (QTcB)>450ms (mężczyźni) lub >470ms (kobiety), PR>240ms, QRS>110ms).
13. Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
14. Przeszła historia poważnej operacji w ciągu 14 dni przed rejestracją.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Wszelkie inne powody, dla których badacz powinien rozważyć pacjenta, nie powinny brać udziału w badaniu.

Kryteria włączenia - Faza 2:

1. Pacjenci obojga płci, w wieku od 18 lat starszych do 75 lat.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy lub nieoperacyjny miejscowo zaawansowany, nawracający NSCLC.
3. Co najmniej jedna mierzalna choroba za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, zgodnie z RECIST wersja 1.1.
4. Nieudane leczenie EGFR-TKI i noszona mutacja T790M.
5. Zaoferuj próbkę biopsji do centralnego laboratorium, jeśli się nie powiedzie lub bez leczenia EGFRTKI.
6. Pacjenci, u których nie powiodło się leczenie EGFR-TKI, powinni być leczeni tylko jednym rodzajem leku. Pacjenci z arborowaną mutacją T790M powinni być leczeni tylko jednym rodzajem leku lub nigdy nie być leczeni.
7. Zgodność z wynikami badań laboratoryjnych.
8. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 1 i brak pogorszenia w ciągu 2 tygodni.
9. Oczekiwana długość życia ponad 12 tygodni.
10. Pacjenci powinni współpracować z badaczem w celu obserwacji zdarzeń niepożądanych i skuteczności.
11. Kobiety bez ciąży.
12. Podpisana zgoda na zatwierdzonym przez Niezależną Komisję ds. Etyki formularzu świadomej zgody przed jakąkolwiek oceną konkretnego badania.

Kryteria wykluczenia - faza 2:

1. Ostre i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (w tym dodatni wynik HBsAg i/lub HBeAg; HBcAb i/lub dodatni wynik HBeAb i dodatni wynik badania DNA HBV), dodatnie przeciwciała IgM przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu E.
2. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie związana z wcześniejszą terapią inhibitorem EGFR.
3. Pozytywny wynik na przeciwciała HIV lub inną chorobę niedoboru odporności lub przeszczep narządu.
4. Gorączka (temperatura > 38℃ lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja.
5. Pacjenci otrzymywali duże dawki glukokortykoidu lub jakąkolwiek inną immunosupresję w ciągu 1 miesiąca.
6. Wszelkie poważne lub niekontrolowane choroby, takie jak choroby psychiczne, neurologiczne, sercowo-naczyniowe, oddechowe.
7. W EKG wykazano nieprawidłowy rytm, przewodzenie i postać, taki jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy >2°, odstęp PR >250 ms, przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy. Ryzyko prowadzące do wydłużenia odstępu QT lub arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony długi odstęp QT, długi wywiad rodzinny lub nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia (odstęp QT w elektrokardiogramie z 12 odprowadzeń skorelowany z wartością Bazetta (QTcB) > 450 ms.
8. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych innych niż NSCLC (z wyjątkiem wyleczonych nowotworów złośliwych, takich jak usunięty rak podstawnokomórkowy i rak in situ) w ciągu 5 lat.
9. Pacjenci z przerzutami do OUN (z wyjątkiem bezobjawowych przerzutów do OUN ze stabilnym obrazem radiologicznym w ciągu 4 tygodni i bez długotrwałego stosowania kortykosteroidów. Ogniska przerzutów do OUN ≤2, maksymalna średnica ogniska <10mm)
10. Pole promieniowania obejmowało ponad 30% szpiku kostnego w ciągu 4 tygodni od włączenia.
11. Test laboratoryjny 1 ml osocza potwierdza leczenie AZD9291.
12. Pacjenci otrzymali już leczenie z tego badania lub całkiem leczenie z tego badania. Pacjenci leczeni EGFR-TKI trzeciej generacji (AZD9291, AC0010, BPI-15086, CO-1686, HM61713).
13. Przeszła historia poważnej operacji w ciągu 14 dni przed rejestracją.
14. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
15. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym i (lub) wysiękiem osierdziowym.
16. Wszelkie inne powody, dla których badacz powinien rozważyć pacjenta, nie powinny brać udziału w badaniu