Studio di sicurezza, farmacocinetica ed efficacia preliminare di AC0010 in pazienti con NSCLC positivo per EGFR T790M

Criteri di inclusione - fase 1:

1. Pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 75 anni.
2. NSCLC metastatico, localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente.
3. Almeno una malattia misurabile mediante TC o RM, secondo RECIST Versione 1.1.
4. Non è riuscito il trattamento di EGFRTKI con stato definito di T790M o ha ospitato la mutazione T790M senza il trattamento di EGFRTKI.
5. Offrire il campione bioptico al laboratorio centrale se fallito o senza il trattamento di EGFRTKI.
6. Adeguate funzioni ematologiche e fisiologiche di cuore, polmone, fegato e rene secondo le definizioni fornite nell'Appendice D.
7. Qualsiasi trattamento precedente (inclusi chemioterapia, radioterapia, bioterapia e altri medicinali clinici) deve essere completato in 28 giorni o 5 emivite dallo screening.
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
9. Pazienti con NSCLC con metastasi cerebrali asintomatiche o metastasi cerebrali controllabili da farmaci.
10. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
11. I pazienti devono collaborare con lo sperimentatore per osservare gli eventi avversi e l'efficacia.
12. Senza altra terapia antitumorale.
13. Donne senza gravidanza o allattamento.
14. Adeguata funzione della coagulazione del sangue (INR≤1,5)
15. Consenso firmato su un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico indipendente prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio.

Criteri di esclusione - Fase 1:

1. Nessuna conferma di patologia.
2. HCV positivo, epatite B attiva.
3. Storia di malattia polmonare interstiziale correlata alla precedente terapia con inibitori dell'EGFR.
4. Positivo agli anticorpi dell'HIV o ad altre malattie da immunodeficienza o trapianto di organi.
5. Tossicità residua correlata a terapie precedenti > grado 1.
6. BUN o Cr > 1,5 × limiti superiori della norma.
7. ALT o AST > 2,5 × limiti superiori della norma, bilirubina totale > 1,5 × limiti superiori della norma.
8. Febbre (temperatura> 38 ℃ o qualsiasi infezione attiva incontrollata.
9. I pazienti hanno ricevuto glucocorticoidi ad alte dosi o qualsiasi altra immunosoppressione entro 1 mese.
10. Qualsiasi malattia grave o incontrollata, come malattie mentali, neurologiche, cardiovascolari, respiratorie.
11. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche e non trattate.
12. I pazienti con cardiopatia organica, insufficienza cardiaca, blocco cardiaco > 2 gradi, hanno avuto infarto del miocardio in 6 mesi. Intervallo PR, QT, QRS anormale (definito come: intervallo QT dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni correlato a Bazetts (QTcB)> 450 ms (maschi) o > 470 ms (femmine), PR> 240 ms, QRS> 110 ms).
13. Pazienti che ricevono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
14. Storia passata di interventi chirurgici importanti nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.
15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Qualsiasi altro motivo per cui lo sperimentatore consideri il paziente non dovrebbe partecipare allo studio.

Criteri di inclusione - Fase 2:

1. Pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 75 anni.
2. NSCLC metastatico, localmente avanzato, non resecabile, confermato istologicamente o citologicamente.
3. Almeno una malattia misurabile mediante TC o RM, secondo RECIST Versione 1.1.
4. Fallito il trattamento di EGFR-TKI e ospitava la mutazione T790M.
5. Offrire il campione bioptico al laboratorio centrale se fallito o senza il trattamento di EGFRTKI.
6. I pazienti che non hanno risposto al trattamento con EGFR-TKI devono essere trattati con un solo tipo di medicinale. I pazienti con mutazione arborea T790M devono essere trattati con un solo tipo di medicinale o non essere mai trattati.
7. Rispettare i risultati dei test di laboratorio.
8. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1 e nessun deterioramento in 2 settimane.
9. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
10. I pazienti devono collaborare con lo sperimentatore per osservare gli eventi avversi e l'efficacia.
11. Donne senza gravidanza.
12. Consenso firmato su un modulo di consenso informato approvato dal comitato etico indipendente prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio.

Criteri di esclusione - Fase 2:

1. Epatite C acuta e cronica, epatite B attiva (incluse HBsAg e/o HBeAg positive; HBcAb e/o HBeAb positive e HBV DNA positive), anticorpi IgM del virus dell'epatite E positivi.
2. Storia di malattia polmonare interstiziale correlata alla precedente terapia con inibitori dell'EGFR.
3. Positivo agli anticorpi dell'HIV o ad altre malattie da immunodeficienza o trapianto di organi.
4. Febbre (temperatura> 38 ℃ o qualsiasi infezione attiva incontrollata.
5. I pazienti hanno ricevuto glucocorticoidi ad alte dosi o qualsiasi altra immunosoppressione entro 1 mese.
6. Qualsiasi malattia grave o incontrollata, come malattie mentali, neurologiche, cardiovascolari, respiratorie.
7. L'ECG ha mostrato ritmo, conduzione e forma anormali, come blocco di branca sinistra completo, blocco cardiaco >2 gradi, intervallo PR >250 ms, infarto del miocardio in 6 mesi. Rischi che portano a prolungamento dell'intervallo QT o aritmia, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, QT lungo congenito, storia familiare di QT lungo o morte improvvisa sotto i 40 anni nei parenti di primo grado (intervallo QT dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni correlato a Bazetts (QTcB) > 450 ms.
8. - Storia precedente di tumori maligni diversi dal NSCLC (eccetto tumori maligni curati come carcinoma basocellulare rimosso e carcinoma in situ) entro 5 anni.
9. Pazienti con metastasi del SNC (eccetto metastasi asintomatiche del SNC con radiografia stabile in 4 settimane e nessun uso a lungo termine di corticosteroidi. Focolai di metastasi del SNC ≤2, diametro massimo del fuoco <10 mm)
10. Il campo di radiazioni copriva più del 30% del midollo osseo entro 4 settimane dall'arruolamento.
11. Il test di laboratorio su 1 ml di plasma dimostra il trattamento di AZD9291.
12. I pazienti hanno già ricevuto il trattamento di questa ricerca o addirittura il trattamento di questa ricerca. Pazienti trattati con EGFR-TKI di terza generazione (AZD9291, AC0010, BPI-15086, CO-1686, HM61713).
13. Storia passata di interventi chirurgici importanti nei 14 giorni precedenti l'arruolamento.
14. Donne in gravidanza o in allattamento.
15. Pazienti con versamento pleurico incontrollato e/o versamento pericardico.
16. Qualsiasi altro motivo per cui lo sperimentatore consideri il paziente non dovrebbe partecipare allo studio