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Trabectedin más olaparib en sarcomas metastásicos o avanzados (TOMAS) (TOMAS)

13 de abril de 2021 actualizado por: Italian Sarcoma Group

Un estudio de fase Ib sobre la combinación de trabectedina y olaparib en sarcomas metastásicos/avanzados irresecables después del fracaso de las terapias estándar

Este es un ensayo clínico de Fase 1b, multisitio, abierto, no aleatorizado, que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis crecientes de olaparib y trabectedina en pacientes con sarcomas metastásicos/avanzados irresecables. Los pacientes seguirán siendo tratados con este régimen combinado en ausencia de progresión de la enfermedad, toxicidad intolerable o decisión del paciente.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

50

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

      • Bologna, Italia, 40136
        • Istituti Ortopedici Rizzoli - Unit of chemotherapy of Muscoloskeletal Tumors
      • Milano, Italia, 20133
        • Istituto Nazionale Tumori - Unit of Medical Oncology
    • Torino
      • Candiolo, Torino, Italia, 10060
        • Fondazione Del Piemonte Per L'Oncologia Ircc Candiolo

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Consentimiento informado por escrito
  • sarcomas metastásicos o documentados histológicamente y no resecables quirúrgicamente que progresaron después de los tratamientos de primera línea o posteriores para la enfermedad recidivante
  • Enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1.
  • Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0/1. ECOG PS 2 son elegibles si depende únicamente de problemas ortopédicos
  • Esperanza de vida estimada de ≥ 4 meses
  • Edad ≥18 años
  • Función orgánica adecuada: Hemoglobina > 10,0 g/dl; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mm3; Recuento de plaquetas >= 100.000/μl; Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal (ULN); ALT y AST < 2,5 x ULN (< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer); Fosfatasa alcalina < 2,5 x LSN; PT-INR/PTT < 1,5 x LSN; Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min; albúmina > 25 g/l; Creatina fosfoquinasa (CPK) < 2,5 x LSN

Criterio de exclusión:

  • Participación en la planificación y/o realización del estudio.
  • Inscripción previa en el presente estudio
  • Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante el último mes
  • Toxicidades persistentes (≥CTCAE grado 2) con la excepción de la alopecia, causada por terapias anticancerígenas previas
  • Demencia o alteración significativa del estado mental
  • Pacientes con cualquier condición médica severa y/o no controlada
  • infección por VIH
  • Infecciones activas clínicamente graves (> grado 2 NCI-CTCAE versión 4.03).
  • Hepatitis viral activa (infección por VHB o VHC)
  • Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos (a menos que el paciente esté > 6 meses desde la terapia definitiva, no requiera tratamiento con corticosteroides, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio) ).
  • Pacientes con trastornos convulsivos que requieren medicación (como esteroides o antiepilépticos)
  • Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento. Tanto los hombres como las mujeres inscritos en este ensayo deben usar medidas anticonceptivas de barrera adecuadas durante el transcurso del ensayo y 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
  • Pacientes con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica
  • Pacientes sometidos a diálisis renal
  • Pacientes que no pueden tragar medicamentos orales.
  • Diabetes no controlada (glucosa en ayunas > 2 x LSN)
  • Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor (excepto corticosteroides con una dosis diaria equivalente a prednisona ≤ 20 mg para insuficiencia suprarrenal). Se permiten los corticoides tópicos o inhalados
  • Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel no melanótico tratado de forma curativa o cáncer de cuello uterino in situ u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años.
  • Quimioterapia o inmunoterapia contra el cáncer durante el estudio o dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento
  • Radioterapia durante el estudio o dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio. (Radioterapia paliativa permitida)
  • Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio del estudio
  • Exposición previa a los fármacos del estudio o sus análogos
  • Pacientes con hipersensibilidad conocida a trabectedina, olaparib o a sus excipientes
  • Los pacientes pueden recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con los fármacos del estudio.
  • Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
  • Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o incapacidad o falta de voluntad para regresar a las visitas programadas.
  • Intervalo QT corregido en el ECG de 12 derivaciones (QTc) >470 mseg (fórmula de Bazett)
  • uso de inhibidores/inductores potentes de CYP3A4
  • Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Trabectedina más olaparib

Todos los pacientes serán tratados con trabectedina y olaparib de forma abierta.

La dosificación de los medicamentos con la que se trata a cada paciente depende del nivel de dosis alcanzado en el momento de la inscripción.

trabectedina se administrará en una inyección i.v. continua de 24 h. infusión cada 3 semanas
Otros nombres:
  • Yondelis
  • ET-743
olaparib se administrará en una dosis diaria continua cada 12 horas
Otros nombres:
  • Lynparza
  • AZD-2281

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
dosis máxima tolerada
Periodo de tiempo: desde el inicio hasta 6 semanas
la seguridad se evaluará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v 4.03
desde el inicio hasta 6 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Mejor respuesta general
Periodo de tiempo: línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
la mejor respuesta general se definirá de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumor Sólido versión 1.1 (RECIST v 1.1)
línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
Tasa de beneficio clínico
Periodo de tiempo: línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
Tasa de Beneficio Clínico (CBR): se definirá como la tasa de RC (respuesta completa) + PR (respuesta parcial) + enfermedad estable con una duración mínima de 12 semanas. CR, PR y enfermedad estable se definirán de acuerdo con RECIST v 1.1.
línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
Índice de modulación del crecimiento
Periodo de tiempo: línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
El índice de modulación del crecimiento (GMI) se calculará como: GMI=TTPn/TTPn-1. TTPn: Tiempo hasta la progresión del nuevo agente. TTP n-1: Tiempo hasta la progresión del tratamiento que recibió el paciente justo antes de que se comenzara con el nuevo agente.
línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: línea de base y hasta 2 años
tiempo desde la fecha de inscripción hasta la fecha de muerte o hasta la fecha de censura a los dos años (lo que ocurra primero).
línea de base y hasta 2 años
Duración de la respuesta tumoral
Periodo de tiempo: línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
La duración de la respuesta objetiva (respuestas completas o parciales) se medirá desde la fecha en que se documenta por primera vez una respuesta completa o parcial (lo que ocurra primero) hasta la fecha de progresión o muerte debido a una enfermedad progresiva, lo que ocurra primero.
línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
La SLP se define como el tiempo desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o hasta la muerte por cualquier causa.
línea de base y cada 2 ciclos (6 semanas +/- 1 semana) hasta 2 años
Farmacocinética de trabectedina (AUC)
Periodo de tiempo: línea de base, días 1-2-3-4-5-8-15 de los dos primeros ciclos
Los datos de concentración-tiempo se utilizarán para una evaluación preliminar del efecto de la terapia de combinación en la farmacocinética de dosis única de trabectedina y olaparib. Los datos serán analizados por métodos no compartimentales. Parámetros farmacocinéticos de trabectedina: perfil de estado estacionario, concentración al final de la infusión, área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y, si los datos lo permiten, vida media de la fase terminal. Para estos parámetros se calcularán las siguientes estadísticas descriptivas: media, desviación estándar, coeficiente de variación, mediana y media geométrica. Cualquier interacción fármaco-fármaco será investigada minuciosamente. Tanto para trabectedin como para olaparib, todas las evaluaciones farmacocinéticas se realizarán solo para los 2 primeros ciclos.
línea de base, días 1-2-3-4-5-8-15 de los dos primeros ciclos
Farmacocinética de olaparib (perfil de estado estacionario, por lo que se calcularán la concentración máxima, la concentración mínima y el AUC)
Periodo de tiempo: línea base, día -5 ciclo 1, día 1 ciclo 2, de los dos primeros ciclos
Los datos de concentración-tiempo se utilizarán para una evaluación preliminar del efecto de la terapia de combinación en la farmacocinética de dosis única de trabectedina y olaparib. Los datos serán analizados por métodos no compartimentales. Se obtendrán los siguientes valores de parámetros farmacocinéticos para olaparib: perfil de estado estacionario, por lo que se calcularán la concentración máxima, la concentración mínima y el AUC. Para estos parámetros se calcularán las siguientes estadísticas descriptivas: media, desviación estándar, coeficiente de variación, mediana y media geométrica. Cualquier interacción fármaco-fármaco será investigada minuciosamente. Tanto para trabectedin como para olaparib, todas las evaluaciones farmacocinéticas se realizarán solo para los 2 primeros ciclos.
línea base, día -5 ciclo 1, día 1 ciclo 2, de los dos primeros ciclos
seguridad evaluada de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v 4.03
Periodo de tiempo: línea de base hasta 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio hasta 2 años
la seguridad se evaluará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v 4.03
línea de base hasta 28 días después de la última dosis del tratamiento del estudio hasta 2 años
Biomarcadores (resultado compuesto)
Periodo de tiempo: línea base, día 1-2-8-15 de cada ciclo hasta 2 años
Varias evaluaciones de genes (expresión, amplificación/deleción, polimorfismos de un solo nucleótido) en marcadores relacionados con la respuesta al daño del ADN (incluidos, entre otros, BRCA 1-2, ERCC 1-2-5, XRCC 1-2-3, RAD51 y 53BP1 , PARP 1-2, P-histona H2AX y otros). Se realizará un análisis estadístico para investigar la asociación entre los resultados del ensayo y los polimorfismos de estos genes.
línea base, día 1-2-8-15 de cada ciclo hasta 2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: Giovanni Grignani, MD, Italian Sarcoma Group

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

20 de julio de 2014

Finalización primaria (Actual)

1 de diciembre de 2019

Finalización del estudio (Actual)

1 de diciembre de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de enero de 2015

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

24 de marzo de 2015

Publicado por primera vez (Estimar)

25 de marzo de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

14 de abril de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de abril de 2021

Última verificación

1 de abril de 2021

Más información

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre trabectedin

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