Eficacia de la radioterapia paliativa de dosis baja de campo afectado para el linfoma folicular avanzado recidivante (WUCC-NHL02)

Introducción: el linfoma folicular (FL) a menudo afecta los ganglios linfáticos y la médula ósea y se considera ampliamente como una enfermedad sistémica y en etapa avanzada cuando se diagnostica en más de dos tercios de los pacientes en la presentación inicial. Actualmente, el linfoma folicular de grado 1 o 2 con características histológicas indolentes no se considera curable en la mayoría de los pacientes, aunque es muy sensible tanto a la quimioterapia como a la radioterapia. La política tratada para pacientes con LF en estadio III y IV, que recomienda la NCCN, es regímenes sugeridos, ensayo clínico o RT local (paliación) con base en los resultados anteriores de que se obtuvo una eficacia similar después del tratamiento con clorambucilo como agente único, poliquimioterapia, inmunoquimioterapia, RT o CMT (RT y Quimioterapia). Los pacientes con enfermedad en etapa avanzada tienden a tener recaídas frecuentes y el intervalo entre recaídas posteriores tiende a acortarse con el tiempo. Sin embargo, suelen tener una esperanza de vida relativamente larga, con una mediana de supervivencia que oscila entre los 6 y los 10 años. Intentar cambiar la historia natural de FL y tener una SLP a largo plazo son los objetivos del tratamiento para FL en etapa avanzada.

Dado que la estrategia de tratamiento, observar y esperar, se administró en Standford en la década de 1980, varios ensayos prospectivos aleatorizados no lograron demostrar una ventaja de supervivencia con el tratamiento inmediato frente a un enfoque de "observar y esperar" en pacientes con LF en estadio avanzado y baja carga tumoral. Aunque hay muchas opciones de terapia sistémica disponibles para pacientes con FL en estadio III y IV, no hay consenso sobre qué tratamiento de primera línea se debe proporcionar a esos pacientes. Todavía se recomienda "observar y esperar" como enfoque a los pacientes, incluso en la era del rituximab. GELA proporcionó las indicaciones para el tratamiento, cuándo se debe iniciar el tratamiento de un paciente.

El papel de la RT tradicional con o sin quimioterapia en el LF en estadio avanzado no está definido. FL se considera uno de los tumores más radiosensibles. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes recayó con enfermedad sistémica fuera de los campos de radiación y no se observaron diferencias en la SG en pacientes avanzados entre RT sola y CMT. Era necesario enfatizar las complicaciones relacionadas con la RT tradicional, incluidas las enfermedades cardiovasculares y los trastornos de la producción de células sanguíneas, para aquellos pacientes avanzados indolentes que necesitan un tratamiento paliativo frecuente y pueden sobrevivir a largo plazo con LNH. Con el fin de disminuir las complicaciones tardías después de la RT de campo grande, comúnmente se manejaron la reducción del campo de irradiación y dosis terapéuticas de radiación más pequeñas.

Muchos ensayos en los que los pacientes con LF avanzado o recurrente tratados con RT de campo limitado en dosis muy bajas (4Gy) han demostrado que se pueden lograr altas tasas de respuesta y una remisión duradera. Las tasas de respuesta (ya sea una respuesta completa o parcial) informadas en estudios previos que administran dosis bajas de RT del campo involucrado (LD-IFRT) en 2 fracciones diarias (2 × 2 Gy) son del 81 % al 92 %. La mediana de tiempo hasta la primera recurrencia fue de 14 a 15 meses. La mediana de supervivencia general para los pacientes con una respuesta positiva fue de 41 meses. La mediana del tiempo de progresión dentro del campo fue de 21 meses, y la mediana del tiempo de progresión fuera del campo fue de 8 meses. El modo predominante de muerte de las células tumorales después de dosis bajas de RT puede ser por apoptosis.

Se han diseñado dos ensayos de fase III para evaluar el papel adicional de LD-IFRT. Sin embargo, los resultados no han podido demostrar la tasa de respuesta duradera (RR) con LD-IFRT en comparación con otros enfoques. El estudio intergrupal HOVON 47/EORTC 20013 (www.hovon.nl) que compara la LD-IFRT con la quimioterapia con clorambucilo en pacientes con LF no tratados previamente, se están evaluando los criterios de valoración principales, incluida la supervivencia libre de progresión y la calidad de vida. Sin embargo, el ensayo se cerró en 2005 después de 21 casos incluidos debido a la adopción clínica de rituximab. La edad de la mayoría de los pacientes elegibles fue mayor de 65 años. Otro ensayo, Follicular Radiotherapy Trial (CRUK-FORT), lanzado recientemente en el Reino Unido, está aleatorizando a pacientes con FL que necesitan RT a 24 Gy en 12 fracciones versus 4 Gy en 2 fracciones como tratamiento definitivo o paliativo para FL. En el grupo de 4 Gy se encontró una tasa de respuesta general significativamente más baja (81 % frente a 74 %) y una tasa libre de progresión local a los 2 años (94 % frente a 80 %). Más de la mitad de los pacientes en el ensayo clínico estaban en el estadio I y el estadio II. Además, las histologías incluían muchos otros subtipos patológicos de linfoma indolente además del folicular de grado 1 o 2.

No hay consenso sobre el papel de los factores pronósticos para la eficacia del tratamiento. Se ha demostrado que la histología influye significativamente en las tasas de respuesta. En comparación con otros subtipos de linfoma indolente, se ha explorado en el linfoma folicular la mayor tasa de respuesta de la radioterapia del campo afectado en dosis bajas (LD-IFRT) como tratamiento paliativo para el linfoma indolente.

La edad en el momento del diagnóstico y el tratamiento sistémico previo son más estimados. En la revisión retrospectiva de Girinsky et al. 48 pacientes con linfoma indolente tratados con LD-IF-RT, factores que se asociaron significativamente con la falta de respuesta, incluido el tumor voluminoso (> 5 cm), mayor número de regímenes de quimioterapia previos y edad> 65 años. Haas et al. informaron su experiencia con 109 pacientes con LNH de células B indolente recurrente tratados con LD-IF-RT. Los pacientes con solo uno o dos sitios de linfoma y un tamaño de la enfermedad de <5 cm tenían significativamente más probabilidades de lograr una RC.

El manejo de pacientes con LF avanzado con enfermedad recidivante después del manejo inicial puede verse afectado por una toxicidad significativa asociada con la quimioterapia y la radioterapia. Se ha explorado el papel de la radioterapia del campo afectado en dosis bajas (LD-IFRT) como tratamiento paliativo para el LF avanzado. La LD-IFRT para pacientes seleccionados, incluido FL avanzado, menores de 65 años y tamaño de la enfermedad de <5 cm, puede tener un efecto excelente para lograr remisiones repetidas con toxicidad asociativa limitada y puede posponer la necesidad de terapia sistémica. La gestión es valiosa evaluada.